基因的神奇：通過血液了解你的年齡？

導語

樹木有年輪，動物體內有沒有機制可以反映出歲月留下的痕迹？在表觀遺傳這個熱門的研究領域，研究者們又取得了一些有趣的發現。這些發現使你又多了一個積極鍛煉身體的理由。

撰文 | 彭若詩（牛津大學博士研究生、《知識分子》編譯小組成員）

責編 | 徐可

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你的血液今年幾歲？還跟你實際年齡一樣大嗎？想隱瞞年齡？你的DNA可能會出賣你。近日，來自哈佛大學和密歇根大學聯合研究團隊的科學家在小鼠中建立了「表觀遺傳鐘」，利用小鼠血液DNA中的表觀遺傳特徵，可以估出小鼠的「生物年齡」。生物年齡通常與實際年齡相近，它們的差值反映著身體機能的相對年輕或早衰。

從胚胎髮育的一刻起，DNA的表觀遺傳改變就已開始。所謂「表觀」，意指不影響DNA序列（即核苷酸A/T/C/G身份）的修飾改變。常見的改變方式之一是向原有核苷酸上加上一個甲基，稱為「甲基化」。 DNA甲基化對調控基因的表達起著重要作用。隨著細胞功能的分化，不同細胞開始表達不同的基因，相應的表觀遺傳修飾也不一樣。

在個體的衰老過程中，各細胞的基因表達發生變化，相應的甲基化水平也不斷改變。如果找到一些位點，它們在全部細胞中的甲基化比例隨個體衰老過程線性變化，抽提出這些特徵，不就可以估計出衰老程度了嗎？這就是「表觀遺傳鐘」的基本思路。表觀遺傳鐘的本質是一個可以準確描述全基因組DNA甲基化特徵與年齡關係的定量模型。甲基化水平隨年齡線性變化的位點，就是它的「指針」。

2013年，兩組研究者分別用人的外周血和不同組織建立了表觀遺傳鐘。他們測定了年齡跨度在19-101歲的656位捐獻者的外周血DNA全部45萬多個甲基化位點，發現其中7萬多個與年齡相關，用作「指針」。這個表觀遺傳鐘指示，男性衰老速率整體比女性快4%左右，而身高體重指數（BMI，其數值為體重除以身高的平方）對衰老速率沒有影響（——哈，又少了一個擔心變胖的原因），同一捐獻者的腫瘤組織衰老狀態比正常組織快40%有餘。 一年後，另一研究組報道，兩種罕見疾病——獲得性再生障礙性貧血（acquired aplastic anemia）和先天性角化不良（dyskeratosis congenita）患者血液表觀遺傳鐘指示年齡高於正常水平，這與他們端粒嚴重磨損等提前衰老的癥狀相符合。

用人體樣本建立出的表觀遺傳鐘在醫療上的應用價值初具端倪。然而，通過醫學干預延長壽命的研究卻很難通過人體實驗進行。因此，需要在常用模式動物中建立類似模型，以研究飲食、藥物、基因干預等對壽命的影響。小鼠是最理想的研究模型。

首先， 研究者們選用從141隻年齡在3至35個月的雄性小鼠中抽取外周血（該品系小鼠自然年齡最高可達40個月 ），測定其中全部甲基化位點，與年齡作相關性分析。分析發現， 從4個月開始，小鼠全基因組平均甲基化水平隨年齡增長緩慢降低，35個月時的平均甲基化水平約為4個月時的95%。這與人血液甲基化水平隨年齡的變化相似。這一發現為在小鼠中建立與人類相似的表觀遺傳鐘打下基礎。

為了建立表觀遺傳鐘模型，研究者將141隻小鼠隨機分為兩組，一組70隻，另一組71隻。建立時，先假定僅知道一組小鼠的年齡，用這組年齡與甲基化數據，找出甲基化水平隨年齡變化的關鍵位點，建立表觀遺傳鐘，再用另一組小鼠的甲基化數據估測年齡做檢驗，以評估模型的可靠性。然後交換兩個小組，用同一演算法建立、估測、驗證。最終得到的兩組結果中，估測年齡都與實際年齡符合得很好：實際年齡在10個月以前時，估測誤差在1-3個月；實際年齡在35個月時，估測誤差在5-7個月。最後，將同一演算法運用於全體141隻小鼠，再經過優化選擇，確定了90個甲基化水平隨年齡變化的位點，作為表觀遺傳鐘的「指針」。至此，小鼠中的表觀遺傳鐘已經建成。

這個表觀遺傳鐘可以用來評估影響壽命的因素嗎？為了回答這個問題，需要找到一些已知一定會影響小鼠壽命的條件，檢測在這些條件下，表觀遺傳鐘估測出的生物年齡是否與實際年齡產生偏差。

科學家們很早就發現，在確保營養充分的前提下，「熱量限制」（caloric restriction），即限制食物攝取量，在多個物種中有延長壽命的效果。進行熱量限制的小鼠平均壽命比自由攝取（ad libitum）的小鼠長20%左右。 可以利用熱量限制，測試表觀遺傳鐘能否指示出延緩衰老。研究者對一組雄性小鼠從14周開始進行飲食控制，然後分別在10個月、20個月、25個月和30個月時抽血檢測「指針」位點甲基化水平。結果表明，在10個月時，表觀遺傳鐘估測年齡與實際的差異還並不明顯，從20個月開始，進行熱量限制的小鼠估測年齡總比實際年齡小20%左右。這一結論在另一小鼠品系中得到驗證。

另一個已知可以延長小鼠平均壽命的條件是敲除生長激素受體（Growth Hormone Receptor, GHR）。生長激素不僅促進組織生長，而且參與各種營養物質代謝的調控。GHR敲除的雄性小鼠的平均壽命比未敲除的對照小鼠長26-40%左右，這可能與敲除GHR後小鼠食量降低、體型減小等因素有關。 表觀遺傳鐘對GHR敲除小鼠的估測年齡顯著低於真實年齡相同的對照正常小鼠。與之相應，生長激素缺陷的Snell侏儒小鼠品系的估測年齡也大大低於對照正常品系。

在小鼠模型中建立的表觀遺傳鐘準確反映出了熱量限制和基因干擾引起的衰老速率變化，開啟了利用表觀遺傳鐘判斷外界因素能否影響衰老的可能性。我們期待將來，小鼠體內的表觀遺傳鐘可以用來研究更多飲食、藥物等因素對壽命的影響——吸入霧霾會不會縮短壽命？鍛煉身體會不會延年益壽？長生不老藥效果如何？讓我們拭目以待。

不良生活習慣雖然不會改變我們的實際年齡，卻可能在血液的生物年齡上留下痕迹。所以，從今天開始，健康飲食，鍛煉身體吧。

參考文獻：

1. Hannum G, Guinney J, Zhao L, et al. Genome-wide methylation profiles reveal quantitative views of human aging rates[J]. Molecular cell, 2013, 49(2): 359-367.

2. Weidner C I, Lin Q, Koch C M, et al. Aging of blood can be tracked by DNA methylation changes at just three CpG sites[J]. Genome biology, 2014, 15(2): R24.

3. Turturro A, Witt W W, Lewis S, et al. Growth curves and survival characteristics of the animals used in the Biomarkers of Aging Program[J]. The Journals of Gerontology Series A: Biological Sciences and Medical Sciences, 1999, 54(11): B492-B501.

4. Karen T. Coschigano, Amy N. Holland, Markus E. Riders, Edward O. List, Allan Flyvbjerg, John J. Kopchick; Deletion, But Not Antagonism, of the Mouse Growth Hormone Receptor Results in Severely Decreased Body Weights, Insulin, and Insulin-Like Growth Factor I Levels and Increased Life Span. Endocrinology 2003; 144 (9): 3799-3810. doi: 10.1210/en.2003-0374

製版編輯：陳婧嫻丨

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