治療「慢性乙肝」有了新希望

2017年4月，中國科學院生物物理研究所傅陽心課題組在慢性乙型肝炎免疫治療領域取得重要學術進展，為探究慢性乙肝治療性疫苗提供了新的思路。乙肝病毒（Hepatitis B Virus，HBV）特異性地感染肝臟細胞（圖1），而且只對人、猩猩等高等靈長類動物具有易感性。乙肝病毒主要是通過母嬰感染或者血液接觸進行傳播。一般而言，5歲以前的嬰幼兒感染乙肝病毒通常會罹患慢性乙型肝炎（Chronic Hepatitis B，CHB），成年人感染乙肝病毒主要引發急性乙型肝炎（Acute Hepatitis B，AHB），只有不到5%的成年人在感染後會罹患慢性乙型肝炎。

圖1 乙肝病毒模式圖

乙肝病毒的感染呈現全球流行性，根據世界衛生組織的報道，全球約有2.4億慢性乙型肝炎患者，每年約有將近100萬人死於慢性乙肝感染所導致的肝功能衰竭、肝硬化和肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）。在不同地區，乙肝病毒的流行性差異很大（見圖2）。在我國，乙肝攜帶率約佔國民人口總數的7.18%，慢性乙型肝炎是威脅我國人民身體健康的主要疾病之一。我國的肝硬化和肝癌患者中，由乙肝病毒感染引起的比例分別為60%和80%。目前，接種疫苗是預防乙肝病毒感染最有效的方法，疫苗接種能夠誘導抗體，保護人體免於病毒感染。乙肝疫苗的接種大大降低了乙肝的新發感染率和發病率，但是這種疫苗對於慢性乙型肝炎患者卻無治療性效果，研究慢性乙型肝炎的治療性疫苗依舊任重而道遠。

圖2 HBV流行病學分布

自上世紀80年代末期乙肝病毒發現以來，全球的科學家就致力於乙肝疫苗的研究工作。大體而言，乙肝疫苗的發展經歷了三個階段：第一代疫苗主要是從病人血清中獲得的乙肝表面抗原（HBsAg）。第二代是基因工程疫苗，是將乙肝表面抗原的基因克隆到酵母中生產重組抗原作為疫苗。第三代疫苗是在乙肝表面抗原的基礎上進行改造，通過真核細胞進行抗原生產。這三類疫苗對於慢性乙型肝炎患者沒有或者尚未明確治療效果。目前，臨床上治療慢性乙型肝炎主要採用兩種方式：一是注射調節人體免疫系統的因子，如一型干擾素（IFN-α）類藥物；另外一類藥物是核苷（酸）類似物（如拉米夫定，恩替卡韋，替諾福韋酯等）。一型干擾素具有直接的抗病毒作用，並且能夠提高人體的免疫力，該藥物的優點是療程固定、對病毒控制較好。缺點是治療應答效率較低，不良反應較明顯。口服核苷（酸）抑制類藥物，能夠抑制乙肝病毒核酸（RNA和DNA）合成，影響病毒的複製。這類藥物與干擾素相比不良反應少，但抑制病毒作用較弱。

近年來，免疫系統在慢性乙型肝炎治療中的作用越來越受到重視。在乙肝病毒急性感染患者體內，免疫系統能夠產生強烈的抗病毒免疫應答。但是慢性乙型肝炎患者的免疫系統失去了對病毒應答能力，陷入了一種稱之為免疫耐受（Immune tolerance）的狀態，不能控制病毒感染。遺憾的是，重新激發慢性乙肝患者體內的抗病毒免疫反應比較困難，導致慢性乙肝患者缺乏有效的治療方法。治療性乙肝疫苗的目標就是要突破慢性乙肝患者的免疫耐受狀態，重新激發機體的免疫應答，進而控制乙肝病毒的感染。

傅陽心課題組發表的題為Vaccines Targeting PreS1Domain Overcome Immune Tolerance in HBV Carrier Mice的研究性論文，為治療性乙肝疫苗的研究提供了新的線索，該文章於4月26日在線發表於Hepatology雜誌。乙肝病毒外層包膜含有三種蛋白，分別稱之為小包膜蛋白（small HBsAg）；中包膜蛋白（middle HBsAg）和大包膜蛋白（large HBsAg）（見圖1）。在慢性乙肝患者的血液中除了含有乙肝病毒粒子外，還會存在大量的假病毒顆粒。這種假病毒顆粒主要由小包膜蛋白和中包膜蛋白構成（見圖1和圖3），其內部不含有核酸（DNA），因而不具有感染性。據統計，這種假病毒顆粒的含量遠遠大於乙肝病毒粒子，約為1000-10000倍。在免疫系統失去功能的過程中，這些假病毒顆粒發揮了重要的作用。

圖3 乙肝病毒粒子和假病毒粒子

在此基礎上，傅陽心課題組論證了大包膜蛋白preS1區域誘導慢性乙肝免疫應答的能力。preS1區域具有重要的生物學功能，近來研究發現，肝細胞膜存在乙肝病毒感染所必需的受體，而preS1區域就介導了乙肝病毒同該該受體結合（圖4）。通過檢測慢性乙肝患者的樣本，研究人員發現病人外周血中preS1抗原與乙肝病毒核酸有很好的關聯，即便在慢性乙肝患者的血清中，也能夠檢測到一定水平的preS1抗體。為了進一步闡述preS1區域的免疫反應，研究人員構建了慢性乙肝耐受小鼠，運用動物模型進行了深入研究，提出了以preS1區域作為疫苗，治療慢性乙型肝炎的新思路。在慢性乙肝耐受小鼠中，接種該疫苗激發了機體的免疫反應，有效清除了乙肝病毒感染，並阻止了乙肝病毒進一步感染肝臟細胞。

圖4 preS1區域介導乙肝病毒感染肝細胞

這項研究為治療性乙肝疫苗提出了新的靶點，也為治療慢性乙型肝提供了新的線索。傅陽心教授是美國德克薩斯州立大學西南醫學中心免疫學教授，中組部2009年特聘B類「千人計劃」教授，中國科學院生物物理研究所高級顧問研究員。其課題組長期致力於慢性乙型肝炎治療性疫苗和腫瘤免疫治療的研究，其課題組關於慢性乙型肝炎治療性疫苗的研究已經在Cellular & Molecular Immunology，Journal of Immunology，Hepatology等雜誌發表。免疫系統不論在乙肝病毒急性感染還是慢性感染的清除中，都發揮了決定性的作用。如何有效激活慢性乙肝患者體內失去功能的免疫系統，是一個亟待解決的科學問題。採用合適的方式靶向到慢性乙肝患者體內抑制性的分子和細胞，聯合治療性疫苗接種和免疫治療性藥物，最終將為慢性乙型肝炎的治療開拓出嶄新的前景。

來源：中國科學院生物物理研究所

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