「HHMI 國際研究學者」李國紅自述：我的科學旅途

編者按：

5月9日，美國霍華德·休斯醫學研究院（HHMI）「國際研究學者(International Research Scholars)」名單公布，中國科學院生物物理研究所研究員李國紅成為入選的7名中國科學家之一。2014年，李國紅撰寫了一篇文章，回憶起自己一路走來的科學之旅。從湖北的一個小山村出發，李國紅途徑武漢、北京、德國、美國，2010年回到北京建立自己的實驗室，在表觀遺傳領域有著諸多貢獻。

撰文 | 李國紅

●　●　●

我來自湖北省黃石市的一個普通農民家庭，父親是60年代初的高中生，在我們那個小山村裡也算是知識分子了，所以小時候，父親就是我眼中知識最淵博的人，也是我最崇敬的人。雖然我從小比較調皮，但是在父親的影響下，我一直都比較喜歡學習，成績在學校也一直名列前茅。在那個時代，家裡十分清貧，姐姐和哥哥相繼輟學，最後父親把所有的希望都寄托在我的身上，家裡傾其所有供我上學。經過自己十幾年的寒窗苦讀，我在1991年考上了武漢大學病毒學系，我也成為我們那個小山村裡的第一個大學生。

武漢大學位於東湖之濱，坐擁珞珈山，校園環境優美，風景如畫，被譽為「中國最美麗的大學」。但在四年大學時光里，我去得最多的地方還是圖書館，因為在那裡我可以體會到知識的魅力。經過前兩年的基礎課和專業基礎課的學習，慢慢地我發現自己喜愛上了免疫學，特別是免疫細胞的發育和分化，所以從大三開始我就定下了目標，要報考當時很有名的北京醫科大學免疫學陳慰峰院士的碩士。為了報考北京醫科大學，我還需要自學一些醫學院的課程，比如生理學，醫學微生物學和組織胚胎學等。儘管我的專業課知識很紮實，考研複習也很努力，但是我的考研分數還是只排到了陳慰峰院士的第二名，第一名是北醫本校的一名學生。由於當時研究生招生是以導師為單位招生，所以我只能接受調劑了，經過武漢大學丘冠英老師的極力推薦，我最後被北京醫科大學生物物理系錄取。令我欣慰的是，在這裡我碰到了兩位好導師：德高望重的林克椿先生和年輕有為的李剛老師。

林克椿先生和李剛老師不僅傳授給我紮實的生物物理知識和做科學研究的方法，更是讓我學到了一絲不苟，治學嚴謹的科研態度，這對我以後在科學道路上的探索都是受益無窮的。林克椿先生作為我國生物物理學的先驅，在生物膜領域很有造詣，1982年在斯坦福大學訪問期間，首次發現了磷脂的螺旋體結構，這一重要發現以封面文章發表在Nature 上。我很有幸能在他的指導下，研究細胞骨架蛋白（alpha-Actinin)與細胞膜的相互作用及其調控機理。在北京醫科大學的三年里，我工作非常努力，幾乎每天都工作到半夜，學校的保安每天晚上查夜時總會遇到我，以至於後期學校里幾乎所有的保安都認識我了。在學習之餘，那時我們的樂趣就是讀讀小說，看看球賽，偶爾去電影院看看電影，生活還是很充實和愜意的。現在想想，北京醫科大學的三年是我人生中最重要的三年，這三年里不但遇到兩位非常好的導師，他們影響了我的整個學術生涯，而且我還在北醫遇到我這一生中最重要的人——我的愛人，一直陪伴著我撐起了家的港灣。

在1997年，我面臨著畢業後的選擇，是繼續在國內讀博士，還是出國留學。我本來是計划去報考北大丁明孝老師的博士生的，我當時對細胞骨架在病毒感染中的生物學功能比較感興趣。但是一次偶然的實驗發現，改變了我的人生軌跡。我們在研究細胞骨架蛋白與細胞膜的相互作用過程中，我們有個實驗是用魚精蛋白（Protamine）來沉澱脂質體，然後檢測細胞骨架蛋白能否被沉澱下來，從而判斷細胞骨架蛋白能否與脂質體相互作用。但意外的是，我們發現魚精蛋白能夠直接與細胞骨架蛋白相互作用。這個發現很意外，於是我們繼續研究發現細胞骨架蛋白也能夠與組蛋白相互作用，表明細胞骨架蛋白可能具有結合染色質的能力，從而可能參與基因轉錄調控。這一發現，使我的研究興趣一下子轉到染色質與基因轉錄調控方向上。在1997年我被評為北京醫科大學優秀研究生，學校獎勵了1000元的獎學金，這是我當時最大的一筆財富了。我決定利用這筆錢，作為聯繫出國的費用，與歐洲的幾個實驗室聯繫看是否有讀博士的機會。真是功夫不負有心人，在不到一個月的時間裡，我幸運的拿到了三個Offer，而且還都是全額獎學金。最後我選擇去德國馬普細胞生物學研究所的Peter Traub教授的實驗室。Peter Traub教授一直在研究細胞骨架蛋白中等維絲在基因轉錄調控中的功能，這也是我當時非常感興趣的研究方向。在出國留學過程中，我非常感謝我的兩位導師（林克椿教授與李剛博士）的鼎力幫助，最後才如願以償地去德國留學，這些幫助改變了我的命運，也是我終生難忘的。

留學德國，對於我來說，是個極大的挑戰。首先我必須面對語言關，來這兒的第一年，由於我的英語聽力和口語都不好，所以和教授溝通起來比較困難。Traub教授人很好，專門給出幾個月時間讓我去學習英語口語，還特意請了一個口語老師給我輔導，經過大約半年的努力，慢慢地我的英語提高了一些，和Traub教授以及實驗室的其他成員也可以溝通了。現在回想起來，那段時間還真是挺不容易的，也深刻體會到了語言關對留學和科研是多麼重要。當時Traub教授六十多歲，是馬普細胞學研究所的所長，他主要研究中等微絲蛋白在細胞核內的基因轉錄調控功能。當時，這個研究方向不是這個領域的主流，被許多人批判，但Traub教授堅信他的理論，圍繞中等微絲蛋白的核功能研究了二十多年。我常常被他這種對科學研究的執著追求精神所打動，也深深影響了我的科學成長道路。德國人做事認真嚴謹是世界公知的，從Traub教授的一言一行上，我也是深刻地體會到了這點。另外，雖然當時他已經60多歲了，但Traub教授工作仍然非常努力，他每天早晨6點半就來實驗室，一直到下午6點半下班，有時周末也加班。在他的生活中，科學就是一切，他除了科學外，幾乎沒有其他愛好。我的博士論文主要是研究細胞骨架蛋白中等微絲與DNA的相互作用，我發現第三類中等微絲蛋白vimentin能夠特異地識別和結合一些特異結構的DNA，比如Z-DNA，TriplexDNA，HollidayJunction DNA，G4-DNA等，提示中等微絲蛋白可能具有重要的細胞核內功能。經過四年多的刻苦鑽研，我發表了四篇第一作者和一篇第二作者的文章。由於我們的研究是偏冷門的領域，所以文章沒有發在很好的期刊上，但這幾年嚴格的科學訓練給我打下了紮實的生物化學和生物物理基礎，同時培養了我對科學和實驗務實嚴謹的態度，也激發了我對科學未知世界不斷探索的興趣。

馬普細胞學研究所坐落在德國西南的一個小鎮拉登堡（Ladenburg），離著名的科學聖地海德堡市只有幾公里。拉登堡這座中世紀晚期小城其悠久的歷史可以追溯到羅馬時代，至今還有羅馬時代的城垣和遺址，內卡河流過拉登堡邊緣，為這裡帶來生機勃勃的靈氣。吹著從河面而來的溫潤的微風，回望拉登堡，一切都是那麼輕鬆，自然，生活化。我有時和家人一起去周圍田園裡摘蘋果和櫻桃，周末還可以買一張周末票，約上三五朋友一起去周邊城市旅遊。德國良好的人文環境和自然環境，使我慢慢地消除了我對科學探索的寂寞，也培育了我對科學的執著和堅守信念。

回首我在德國度過的美好時光，有兩件事情令我印象深刻。一件是德國這個民族特別嚴謹和認真，我在德國有個鄰居，是位70多歲的德國老人，他的工作主要是負責研究所的安全工作，類似國內的保安。他每天仔細檢查整個研究所里每棟樓每個房間里的水電和其他安全，一年365天，天天如此，檢查得非常認真。在德國，大家非常重視節約能源，所以如果他檢查到哪個房間的水電忘了關，那麼第二天這個房間的主人就會有「麻煩」。另外，老人的生活特別有規律，在德國的五年里，我發現他的生活就像一架鐘表一樣，每天的生活安排都精確到分鐘了。大多數德國人的生活都這樣，做事非常嚴謹和認真，這也許是為什麼德國產品的質量享譽全球的原因吧。第二件事就是博士論文答辯，在德國，博士論文是人生中的一件大事，每個學生都非常重視，導師也非常重視。與美國和中國不同的是，在德國海德堡大學的博士論文答辯，不是公開的，只有4個考官參加，同時也不能用PPT，只能用粉筆在黑板上用20分鐘講述你的論文，然後大約有20分鐘回答關於論文的問題，最後就是20分鐘問答與論文沒有什麼直接關係任何考官想問的問題。總之，論文答辯有一定難度，我由於英語口語不太好，論文答辯演練了不下50次，我愛人為了幫助我還扮演考官的角色和我一起反覆演練，還要在黑板上模擬，把報告時間嚴格控制在20分鐘，爭取沒有一句多餘的話。經過這樣努力的練習和熟悉，最後我的博士論文拿到了最高分（Magna Cum Laude）。

現在國內的許多同學一談到延期畢業都很反感和恐懼，其實有時候延期也沒有那麼可怕，我就是個好例子。在德國，博士學習一般需要3-4年，我在博士第三年的時候課題已經取得很好的進展，而且已經有兩篇文章接收了，應該可以申請畢業了。但是Traub教授2003年要退休，我是他最後一個博士研究生，用中國話說是「關門弟子」，因此當Traub教授與我談延期畢業的時候，我沒有任何意見，也沒有提任何要求。在第四年的時候，Traub教授還主動把我的獎學金提高到博士後大概的水平，這樣也很大地改善了我們家裡的經濟狀況，在我的內心為了表達對Traub教授的一份感激也一直在研究所里工作到Traub教授退休前一個月才依依不捨離開德國去美國。我非常感激Traub教授對我初期英語口語的寬容和敬佩教授對自己科學信念一生執著的追求。

經過在德國近五年的學習，我在生物化學和生物物理學方面得到很好的系統化的訓練。同時，在這幾年中，我發現自己對染色質結構與基因轉錄調控更加感興趣了，於是我決定聯繫到美國進行博士後訓練。在畢業前一年，我聯繫了幾個自己比較感興趣的實驗室，其中霍華德·休斯醫學研究所的Danny Reinberg在我發出申請半個小時後就給我回信，告訴我他計劃在當年8月份底要來海德堡EMBL開會，可以在那兒和我見面聊一聊，實際是面試。2002年8月份的最後一個周末，我在EMBL見到了Danny，我們在那兒聊了大約半個小時，很快我們找到了有很多共同的對科學的興趣愛好，最後Danny當場給我Offer。但是，Danny也告訴我，他會給我三個月的時間，如果這三個月里我不能令他滿意，會讓我離開他的實驗室。現在回過頭來想，當時接受這個Offer還是很有風險的，雖然我早就聽說過Danny非常嚴厲，而且在他的實驗室工作非常辛苦，當時我也拿到了其他實驗室的Offer，也有朋友勸說我慎重考慮，最後考慮到Danny實驗室研究的相關領域，我還是選擇了他的實驗室。Danny實驗室主要是研究真核基因轉錄的調控機制，他在表觀遺傳學與真核基因轉錄調控方面取得了許多重要成就，是世界上基因轉錄和表觀遺傳學領域最好的實驗室之一，我也很慶幸自己有機會能在這麼好的實驗室里做博士後研究工作。

Danny實驗室很大，有十幾個博士後，十來個博士生，加上技術人員等一起共有三十多個成員，大家來自不同的國家，像一個小的聯合國，這也是美國多元文化的縮影。很快我發現大家都很努力，實驗室里總有忙碌的身影，每天晚上實驗室的燈總是亮到很晚，慢慢地也聽到了許多關於年輕時Danny怎麼努力和嚴厲的例子，所以來後不久我就深深感覺到在這麼一個世界一流水平的大實驗室里生存和競爭的壓力。我不停地告誡自己：我要努力，我要提高，我要存活下來！在Danny的實驗室里選擇做什麼課題，相對是比較自由的，只要是圍繞基因轉錄調控和表觀遺傳學的方向，Danny都會同意和支持，尤其我們這些博士後，基本上都是自己確定課題，當然這就需要我們有獨立思考，設計試驗和完成課題的能力。實驗室定期舉行Journal Club和Lab Meeting，這是我學習別人怎麼做科學和向大家展示自己的試驗結果，聽取意見的最好機會，每個人都公平、自由表達自己的意見，有時候為了一個科學問題會爭得面紅耳赤也不作罷，Danny也鼓勵大家表達任何自己的想法。

基於我個人的興趣和研究背景，我選擇的研究方向是30nm染色質纖維結構與功能，特別是30nm染色質水平上的基因轉錄調控機制。首先我們需要建立一套體外染色質組裝體系，能夠在試管里組裝出30nm染色質纖維，然後再用來研究它的結構與功能。當時Danny實驗室已經建立了組裝11nm染色質的體系，但是還沒有成熟的組裝體系可以得到均一的30nm染色質纖維，我們需要尋找連接組蛋白H1的分子伴侶，同時還要篩選30nm染色質纖維形成的條件。自2006年夏天，Danny實驗室從新澤西搬到了紐約曼哈頓，由於我愛人還在新澤西上學，我們的家搬到了離紐約較近的新澤西的一個小鎮（Harrison）上，每天我都得坐新澤西到紐約的城鐵上班，單程差不多一個半小時，一般都是早上九點出門，晚上半夜到家，周末也不例外。當時還真是比較辛苦，但為了能把課題做好，我總感覺心裡憋著一股勁，無怨無悔。這個課題難度很大，也非常富有挑戰性，但我對這個課題非常感興趣，想一步一個腳印，把這個課題堅持了下來。剛開始工作進展非常緩慢，我們花了將近一年的時間才找到連接組蛋白H1的分子伴侶，然後又花了一段時間摸索出30nm染色質形成的條件。前後花了大約兩年的時間才成功建立了一套體外組裝30nm染色質纖維的體系。建立這套系統才是課題的開始，我們的目標是解決30nm染色質纖維的結構及其在RNA聚合酶II轉錄調控中的功能。為了研究30nm染色質纖維的轉錄調控功能，我們需要建立一套體外染色質轉錄系統，而體外轉錄體系的建立需要純化出多達好幾十個有功能的與轉錄相關的蛋白質或蛋白質複合物，所有成分加起來接近有100種蛋白質。我們需要在試管中把這些成分一個一個按一定的順序和一定的比例加到組裝好的染色質模板中，然後檢測基因轉錄的情況。這個實驗是我這一輩子中遇到的難度最大的實驗，沒有之一。剛開始在做這個實驗時，經歷了我自己都不清楚有多少次的失敗，近半年的時間裡幾乎沒有取得任何進展，即使是在裸露的DNA上都沒有成功地體外實現轉錄。那段時間壓力非常大，我平時是個滴酒不沾的人，但是那段時間我每天需要喝點酒才能入睡。

2006年我與其他博士後合作的課題進展非常好，經過近一年的努力，我們的成果於2007年在世界知名雜誌Cell上發表，我們第一次發現了組蛋白甲基化依賴的染色質高級結構變化在基因轉錄調控中的功能。但是，我心裡最惦記的還是在30nm染色質的課題，在2008年初，我們終於找到了課題的突破口，經過無數次摸索和不懈的努力，我們能夠成功實現30nm染色質纖維的體外轉錄。我們經過一系列的體內外實驗證明30nm染色質纖維能夠被先鋒轉錄因子結合，然後在染色質重塑因子（SWI/SNF）和組蛋白乙醯轉移酶（P300）的作用下，30nm染色質纖維被打開，促進其他轉錄因子和轉錄機器招募到啟動子（Promoter）上，從而激活基因轉錄，這一成果2010年發表在Molecular Cell 上。在Danny實驗室六年的博士後生涯中，我還參與了其他幾個同事的課題研究，在Cell 和Molecular Cell 等雜誌上發表了另外4篇共同作者的文章。雖然這樣的成績算不上碩果累累，但也是收穫頗豐，最關鍵的是經過這六年的科研訓練，我學會了怎樣獨立的開展科學研究，並且找到了自己的科研興趣在哪裡，從而確定了以後的課題研究方向。

博士後末期，我需要思考在哪裡找工作的問題了。在紐約大學，我有幸認識了許瑞明教授，他當時正考慮「千人計劃」回國去中科院生物物理所工作。後來在他的引薦下，我應聘上了中科院生物物理所的「百人計劃」。2009年夏天，我在生物物理所開始組建自己的實驗室，很幸運地招聘了兩名得力的助手（陳萍博士：英國博士畢業回國；傅繼歡博士：生物物理所博士畢業），她們倆幫助我把實驗室所需要的儀器、設備和試劑等籌備起來，我本人也於2010年初懷著滿腔熱情正式回到科學院生物物理所，很快就可以開展科研工作了。

在科學院百人計劃的資助和支持下，根據我的興趣和背景，我初步確定了實驗室的三個主要研究方向：一是30nm染色質纖維的組裝、結構和調控機理研究；二是著絲粒染色質結構和功能研究；三是染色質結構和細胞命運決定的分子機理研究。實驗室成立後，一方面我積極申請各類基金課題，另一方面我需要儘快組建一支具有戰鬥力的科研隊伍，所以我們儘快地招募到了合適的學生和博士後，培養他們理解課題和熟悉實驗方法，在很長一段時間裡，我都是和實驗室成員打成一片的。慢慢地我發現管理實驗室也是很大的一門學問，這是我原來的背景訓練中缺少的部分，原來在國外做博士和博士後，只要做好自己的課題就可以了，但現在是要帶領十幾個年輕人一起干，怎樣調動他們的積極性和激發他們對科學研究的熱愛和激情，怎樣把十幾個人的力量凝聚成一股幹勁，都是擺在我面前的一些問題。我經常給他們講講我的學習奮鬥之路，以及我們課題的科學研究意義的重大，談心時也會講到人生觀，價值觀等問題。不過我發現，身為七零後的我，和這些八零後，甚至九零後的年青人在很多方面還是存在差異的。有時，他們會問我：「李老師，您為什麼總是這麼精力充沛地做科學？」我回答他們，因為我熱愛科學，科學已經是我生命里重要的一部分，我的工作就是我的興趣，探索科學的未知世界，就是我最大的愛好。工作上我努力讓我的工作思想能夠潛移默化的影響團隊的成員，樹立良好的工作態度，生活中我努力讓學生感覺到我一直和他們在一起，特別是在他們有困難的時候我總是給予力所能及的幫助、支持和鼓勵。在取得成功的時候，我也會第一時間和團隊一起分享成功的喜悅。

在生物物理所，我非常感激研究所的前輩，為我們創造了一個非常好科研文化和優良科研環境，同時所里的各級領導也給我們創造了一個非常寬鬆的科研氛圍。特別幸運的是，在許瑞明老師的帶領下，我們生物物理研究所組建了一支充滿活力的染色質結構與表觀遺傳學科研團隊。這樣我們就有很好的機會在一起討論和交流，並且結合各自的優勢，在很多方向上進行共同合作，一起解決很多單個課題組沒法完成的科研難題。在Danny實驗室，我們雖然嘗試利用冷凍電鏡技術來解析30nm染色質纖維的三維結構，但是由於樣品的均一性及電鏡技術方面的限制，我們沒能在這方面取得突破性的進展。在回國之前，在許瑞明老師的推薦下，我有幸與冷凍電鏡專家朱平研究員結識，發揮我們各自的優勢，建立了雙方有效合作機制，攻克了30nm染色質纖維三維結構這個世界難題。

我的實驗室已經成立四年多了，逐步步入了穩定發展的軌跡，在團隊共同努力下，我們在國際一流雜誌上發表了三篇通訊作者的文章和七篇合作文章。尤其特別有意義的是今年4月25日，也就是1953年Waston和Crick發現DNA雙螺旋結構61年後的同一天，我們和朱平實驗室合作，在Science雜誌上發表了長篇研究論文，用冷凍電鏡的方法，我們發現了30nm染色質纖維的左手雙螺旋結構。Science雜誌同期配有英國劍橋大學Andrew Travers博士的評述文章「The 30-nm Fiber Redux」，同時Science編輯還配有「Double helix, Doubled」的評述。這一重大研究成果在國內外都引起了強烈反響，被多家國內外媒體廣泛報道，同時也更加激勵我在染色質高級結構及其表觀遺傳調控領域去發現更多的科學真理。

最後我要特別感謝我的愛人和兩個孩子，是他們在背後默默地支持和理解我的工作，讓我能夠全心全意地專心於自己的科學研究，同時在工作之餘也讓我感受到家庭的溫暖和幸福。再次感謝陪伴著我一起走過的老師和朋友，是你們給了我知識和前行的力量。在我的科學探索的路上，我將窮盡我畢生的精力努力的發出更多的一點光芒，期盼能更好的服務人類的生活。

註：本文轉自中科院紀念「百人計劃」實施20周年徵文網：紀念「百人計劃」實施20周年----中國科學院

製版編輯：陳曉雪丨

本頁刊發內容未經書面許可禁止轉載及使用

公眾號、報刊等轉載請聯繫授權

授權：copyright@zhishifenzi.com