被嚴重低估的女性隱形殺手——卵巢癌

文|菠蘿

今天是世界卵巢癌日，我們聊聊這個女性最常見癌症之一。

每年，全世界有超過22萬女性被診斷為卵巢癌。

卵巢癌之所以尤其值得關注，是因為它的死亡率很高，是排名很靠前的女性殺手，每年14萬女性死於卵巢癌。相對乳腺癌89%的5年生存率，卵巢癌整體只有45%左右，晚期卵巢癌更是低到17%。

卵巢癌治療效果不佳，有3個重要原因

1 缺乏有效的早篩手段

由於早期卵巢癌沒什麼癥狀，非常容易被忽視或者誤診，所以被發現的時候，通常已經是中晚期。

2缺乏新葯

多年以來，晚期卵巢癌的治療一直以手術和化療為主，沒有很好的靶向藥物或者免疫藥物。

3容易複發

雖然部分晚期卵巢癌一開始對化療比較敏感，化療後都會縮小，但不幸的是多數都會複發，需要第二次化療。

如何更早地發現卵巢癌，並且有效防止複發，一直是臨床上的大難題。

橫空出世的靶向藥物：PARP抑製劑

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很多卵巢癌患者第一次手術+化療後會看似「治癒」，檢查不到癌細胞，但由於容易複發，通常需要後續第二次化療。兩次化療之間的「疾病緩解期」，以往並沒有別的好辦法，明知很可能複發，還是只能幹等。

PARP靶向藥物的出現，給一部分卵巢癌患者帶來了革命性的變化。

在最近剛剛公布的PARP抑製劑Lynparza的臨床試驗中，化療有效的患者，如果攜帶BRCA1/2基因突變，那麼在「維持期」使用Lynparza的時候，腫瘤進展的概率降低了70%！

中位無進展生存率，對照組是5.5個月，而Lynparza組經研究者評估長達19個月，延長了1年以上，而獨立中心盲法評估更是高達30.2個月，延長了接近兩年！（兩種評估方法有差別的原因非常複雜，此處不展開討論）

毫無疑問，PARP抑製劑是近30年來,在現行的標準治療方案下取得的最突破性進展和發現。

PARP抑製劑，顧名思義，是針對PARP蛋白的靶向藥物 。它是近年來最火爆的靶向藥物之一，其中最早上市的就是上面提到的Lynparza。

和所有靶向藥物一樣，PARP抑製劑不是對任何癌症都有效，而是用於特定基因突變的亞型。理論和實踐都證明，攜帶BRCA1/2基因突變的癌細胞對這種藥物最敏感。針對特定突變而合理使用靶向藥物，體現了癌症的「精準治療」。

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BRCA1/2基因突變主要出現在卵巢癌，乳腺癌和前列腺癌中，因此PARP抑製劑主要在這三類腫瘤中進行試驗。

目前看來，它在卵巢癌中展現的效果尤其好，已經被批准上市。

PARP抑製劑如何起效的？

為什麼PARP對BRCA1/2突變癌細胞特別有效？

因為細胞不能同時沒有PARP和BRCA功能。這在生物學上有個專有名詞，叫「合成致死」。

PARP酶和BRCA基因可修復受損DNA

這就像單獨把左眼遮起來，可以忍，把右眼遮起來，也可以忍。但是如果同時兩隻眼睛被蒙住，那就徹底看不見了，後果很嚴重。

PARP酶和BRCA基因功能的正常發揮對修復DNA損傷至關重要

PARP和BRCA1/2是細胞內負責修復DNA突變的兩大類蛋白是守護我們細胞健康的「左右護法」。由於環境的影響，我們身體里隨時隨地都在發生DNA損傷，但由於這兩個護法的存在，保證了DNA損傷後，99.999%以上都能被順利修復。這是生物進化的產物，保證人類不會過早得癌症，如果沒有它們，癌症發病率會比現在高得多。

由於種種原因，有些細胞發生了BRCA1/2基因突變，導致其失去活性。

BRCA1/2突變對癌細胞來說是雙刃劍。

一方面，這是優勢，因為它讓細胞DNA的修復能力減弱對於癌細胞來說，這讓它們能更快地積累DNA突變損傷，這有利於腫瘤細胞更快進化，也更容易產生耐藥性。

另一方面，它留下了一個致命的軟肋，因為已經沒有BRCA的癌細胞，會變得特別依賴PARP。這些細胞如果再沒有了PARP功能，就徹底失去了修復DNA的能力，這會導致極度混亂，很快細胞就會死亡，即使癌細胞也是一樣。

大家看電視劇里，黑社會總是行規森嚴，就是因為一點混亂是優勢，徹底混亂誰都受不了。

也就是說，BRCA1/2和PARP的功能，如果同時丟失，就會出現「合成致死」現象。

而這就是科學家開發PARP抑製劑的原因。

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臨床試驗也確實證明，這個理論是正確的。

如何檢測BRCA1/2突變？

由於PARP抑製劑是針對BRCA1/2突變患者的，因此使用之前，需要進行基因檢測。

這個基因檢測怎麼做呢？

最經典的方法，是取腫瘤樣品（手術或者穿刺），然後送到基因測序公司，進行針對性的檢測。BRCA1/2基因檢測對技術要求比較高，但無論中國還是美國，都有幾家公司可以完成這個任務。

理論上，所有的卵巢癌，家族遺傳性乳腺癌卵巢癌綜合症，激素受體陽性乳腺癌（內分泌治療耐葯後）患者都可以進行BRCA1/2檢測。年輕患者尤其應該做，因為她們BRCA1/2突變概率高很多。

這不難理解，癌症發生需要多個基因突變，因此一般要很多年的積累，年輕人得癌症，很多都有先天因素導致基因突變加速，BRCA1/2突變就是其中重要因素之一，所以年輕患者裡面BRCA突變的比例高，並不奇怪。

值得一提的是，BRCA1/2基因突變是可以遺傳的。

一般人群，卵巢癌終生累積發病風險約1.5%，但10-28.5%的卵巢癌與遺傳因素有關，包括：BRCA1及BRCA2突變。BRCA1突變者的終生髮病風險約為59%，BRCA2突變者的終生髮病風險約為16.5%。

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很多年輕女性生病，就是因為遺傳了這種突變。如果家裡有多位親戚患乳腺癌或者卵巢癌，尤其是50歲之前被診斷，那就要特別留意，因為自己可能是高危人群 。

如果自己無法判斷是否「高危人群」，有辦法么？

有的，求助腫瘤遺傳諮詢師。腫瘤遺傳諮詢師的任務就是幫助評估患者及其親屬發生腫瘤的風險，從而實現對腫瘤發生的提前監測及預防性手術治療，改變現在生病後再被動治療的模式，達到腫瘤預防的目的。

最著名的例子就是好萊塢影星安吉麗娜. 朱莉

這位世界「最性感的女人」，由於家族病史，而被發現攜帶遺傳性BRCA1基因突變。由於很高概率會得乳腺癌或者卵巢癌，於是她在事業巔峰期，37歲做了預防性雙側乳腺切除，39歲又做了卵巢切除，震驚世界。她的舉動喚起了全世界無數人對BRCA1基因突變，遺傳性癌症，和癌症篩查的理解，功德無量。

現在PARP抑製劑的出現，給攜帶突變的人提供了一個新的選擇。如果不願意進行預防性切除，後來不幸生病，那麼手術，化療配合靶向藥物，治療效果也可能比以往好很多。

科學一直在進步，希望癌症早日變成慢性病。

(本文同時首發於個人微信號「菠蘿因子"checkpoint_1)

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