如何正確解讀「癌症」與「壞運氣」的關係

很長的前言：

最近生物圈又炸了一則舊聞：

感嘆號真的是不用錢的吼！

其中所報道的原文，是剛剛發表在Science雜誌上的文章：

其主要結論之一引用如下：

「When these data are normalized for thenincidence of each of these 32 cancer types in the population, we calculate thatn29% of the mutations in cancers occurring in the United Kingdom werenattributable to E, 5% of the mutations were attributable to H, and 66% werenattributable to R.」

簡要翻譯為：在UK，29%的癌症相關突變與環境有關，5%與遺傳有關，而66%則是DNA的隨機突變錯誤（即所謂的壞運氣）。

為什麼要說是舊聞呢？因為在2015年，同一撥作者在Science上就發表了這樣類似的觀點：

其結論是：

「The majority is due to 「bad luck」, thatnis, random mutations arising during DNA replication in normal, noncancerousnstem cells.」

意為：非癌幹細胞分裂時累積的突變是癌症的主要成因。而作者當時就用了「bad luck」壞運氣來指代這個現象。

然而不到一年，Science雜誌的死對頭Nature就登了另外一篇文章來打臉：

他們的說法是：

「Here we provide evidence that intrinsicnrisk factors contribute only modestly (less than ~10–30% of lifetime risk) toncancer development… Importantly, these four approaches provide a consistentnestimate of contribution of extrinsic factors of > 70–90% in most commonncancer types.」

意思是：內在因素（壞運氣）只佔了10-30%，而外部因素，即環境因素，則超過70-90%。

讀到這裡，普通吃瓜群眾不禁要問，這到底是鬧哪樣嘛！？

別急別急，且聽老司機為你剖析。

一、DNA的隨機複製錯誤

人要長高長大，細胞就要分裂，DNA也必須跟著複製。DNA複製依賴於DNA聚合酶，並藉助鹼基互補配對的機制，保證新合成的DNA鏈，和原始的序列保持一致。

然而，DNA的複製並不是100%完美的，會有一定幾率發生錯誤，導致突變。下面這張表格，概括了不同物種DNA隨機突變的幾率（引用自What is the mutation rate during genome replication?）。我們可以看到，雖然在人類細胞中，DNA複製出錯的幾率極低。同時，並不是所有的突變都具有致病意義。但只要時間足夠長，細胞分裂的次數足夠多，總會突變到關鍵基因的關鍵位點，從而引發疾病。加上出錯的位點可以視為是隨機的，因此有的人會很幸運，一直躲開雷區，而另外一些人則運氣不好，很快就中了頭獎。

當然要特別說明的是，DNA的隨機突變並不是一個bug，而一個feature，這是生物進化的內部驅動力。

二、環境因素可導致DNA突變

除了上述的內因之外，外因也能導致DNA發生突變。這樣的外部環境因素包括了物理和化學因素兩大類。

典型的物理因素包括電離輻射和紫外線等。電離輻射對大家來說可能會比較陌生，也難以直接大劑量接觸，就不多說了。而紫外線則是我們每日都可能暴露其中的物理誘變因素，它能在DNA鏈上，把相鄰的兩個嘧啶鹼基交聯在一起，形成嘧啶二聚體。同時，紫外還能誘導活性氧的產生，對包括DNA在內的許多生物分子造成繼發的氧化損傷。

對於嘧啶二聚體損傷，細胞是有辦法將其修復的。然而，修復也不是完美的，特別是一些參與修復的DNA聚合酶具有鹼基的偏向性，因此會導致在修復過程中，摻入和原始序列不一樣的鹼基，導致DNA突變。對於紫外誘導的突變來說，通常是胞嘧啶C被置換成了胸腺嘧啶T。因此我們不難理解，為何紫外輻射是皮膚癌的主要誘因，同時皮膚黑素瘤也是基因組最為混亂、即突變負荷（mutation load）最高的一類腫瘤。

註：手機、微波爐、電視、信號塔等設備所帶來的輻射，並不會引起DNA突變。這一類輻射屬於電磁輻射，能量太低，所以不足以損傷DNA。此外，也不要聽到「輻射」這個詞就心驚膽顫。輻射在宇宙中無處不在，只要有熱量，就會有輻射。

而化學因素就比較複雜了，涉及了許多類化合物，其誘變機制也不完全相同。許多國家的健康衛生部門都有發布化學誘變物的列表，這裡不逐一羅列。但值得指出的是，煙草中的尼古丁，是一種明確的誘變劑。肺癌患者，尤其是其中的吸煙者，其DNA突變負荷僅次於黑素瘤。去年有一篇文章Mutational signatures associated with tobacco smoking in human cancer，甚至對吸煙所造成的突變做了一個定量，那數據可是觸目驚心。尤其是對那些每天一包煙快活似神仙的煙民來說，一年下來，他們的每一個肺部細胞，平均要比正常人多150個突變。

三、內因外因，孰更重要？

港了半天，到底兩家雜誌社圍繞癌症因素的對撕，誰才是正確的？我們實驗室曾經對這個問題進行過一番討論，得到的答案是：他們都是正確的。

1）光有基因突變，甚至是癌症驅動性突變，依然不足以引發腫瘤。

這個觀點乍一看過去是不是有些毀三觀？那不妨繼續看看以下研究數據：

這篇Science文章指出，在正常的接受陽光照射的眼蓋表皮細胞中，存在大量的DNA突變，甚至比不少腫瘤的突變負荷還要高。其中，超過1/4的正常眼蓋表皮細胞還攜帶著明確的腫瘤驅動性突變，涉及NOTCH家族基因及TP53基因。在每一平方厘米的表皮中，還存在著數百個互相競爭的突變克隆。然而，這樣的表皮，在組織病理學檢查中，卻依然是正常的，沒有任何癌變現象。

我們知道，非整倍體染色體，能夠通過導致基因表達劑量失衡等機制，驅動腫瘤的產生與進展。因此，非整倍體也是腫瘤基因組的特徵之一。然而這一篇Journal of Neuroscience的文章指出，在正常的腦神經元和膠質細胞，也能發現非整倍體的細胞。其機制是，神經前體細胞在有絲分裂時，染色體分離異常。而約1/3的倍體異常的前體細胞存活了下來，並在隨後的發育過程中，分化成正常的神經元和膠質細胞。

這又是為什麼呢？假如你有稍微接觸過一點點遺傳學，就知道這個學科有一個最著名的觀點：基因型 + 環境n= 表型。

記錄在DNA序列上面的信息，需要有適當的環境，使其表達出對應的信息，並遺傳下去。這裡涉及兩層意思，一是基因能否表達，二是基因能否遺傳。

假設我們的基因組出現了一個致癌的突變，但是它卻被甲基化等因素給沉默掉、無法表達，照樣不具有惡性的生物學功能。而基因沉默這種表觀遺傳學機制，是受到環境的影響的。

假設這個致癌的基因順利地表達出了信息，但是它所在的這個細胞，相對於其他正常細胞來說，在某個環境中並不具備生長的優勢，同樣也沒有辦法隨著時間的推移逐漸佔據主導，甚至會被機體的防禦機制或正常的新陳代謝機制給淘汰掉。也就是說，這個原癌突變無法遺傳（這裡的「遺傳」指的是能否大量形成優勢細胞克隆，而非通過有性生殖傳遞給下一代）。

此外，對於不少類型的腫瘤來說，需要有兩個甚至更多的驅動性突變，才能徹底惡性轉化細胞，形成腫瘤。

2）外因，即環境因素，不但包括DNA誘變因素，還包括了選擇因素。

如果你讀懂了上面一點，就不難理解第二點的內涵。所謂的環境，除了有導致DNA突變的物理、化學因素之外，還包括了「選擇壓力」這個概念。

在遺傳學的教學中，甚至在高中的生物學課堂上，肯定還保留著這個最早由英國遺傳學家Bernard Kettlewell報道的灰蛾黑蛾實驗。這是最早的一則證據支持，自然環境的選擇壓力，可以驅動生物進化的方向。

放在腫瘤這個語境中，道理也是一致的。假設上圖的黑蛾，是那個攜帶致癌突變的細胞，但它所處的環境，卻是灰白樹榦類型的，會被天敵發現，因此它並不具備優勢。而當環境一變，黑蛾具有優勢，就會被選擇出來，得以存活、生長、遺傳，最終引發癌症。

這樣的環境選擇壓力包括什麼呢？很遺憾的是，不像環境誘變因素這個領域，目前有關環境選擇壓力的研究尚不透徹。包括我們的飲食、鍛煉、作息，以及所處的城市或自然環境，都或多或少具有一定的影響。生物系統不是簡單的物理或化學體系，不是我們輸入一個x數值，它就一定會反饋出特定的y數值。至少在當下的科學技術水平，我們還沒辦法總結出這樣的定量規律。

因此這裡要特別提一句的是，前言所提到的66%，或者70-90%這樣的數值，並不是簡單的調查統計所得的。比如這不像是統計全班考90分以上學生的百分比這麼簡單，而是通過科學假設，建立數學模型所估計得到的數值。Allnmodels are wrong，some are useful。但總而言之，「基因型n+ 環境 = 表型」這個大原則，是不會變的。

3）你說的這些我都不懂，你就告訴我普通人應該怎麼做。

用大白話來說，癌症的發生，既有壞運氣的成分，又有自己作死的成分。關於壞運氣，即DNA複製時的隨機突變，我們沒辦法去改變什麼，這是生命的基本特性之一。但我們可以通過避免主動作死（尤其是迴避環境誘變因素），來降低癌症發生的風險。就連「壞運氣」學派的那幾位作者，在第二篇研究論文中也強調，癌症是可以預防的。

比如說，不要不塗防晒就去沙灘曬掉一層皮，不要為了追求小麥色的皮膚就去做美黑，不要吸煙，不要過量飲酒，不要熬夜，同時要健康飲食，適量運動等等。就算不是為了降低癌症風險，也對自己的整體健康狀況有好處。當各項生理指標超標或不達標、免疫力低下時，什麼樣的疾病都有可能發生。值得再次強調的是，並不是說做或不做這些事情，就意味著一定會或一定不會罹患癌症。這是一個概率的遊戲。

當然，也不要說為了降低疾病風險，就走了極端，甚至在自己一不小心「觸雷」的時候就憂心忡忡，哭天搶地。比如說，偶爾吃一次燒烤，並不會讓你第二天就得癌症。又比如說，不要看見「多吃xx食物預防yy疾病」的微信文章就真的去各種多吃。如果將所有這類文章提到的食物整理成列表，你會發現，什麼都要多吃，然後你就吃成了一個死胖子。