感受疼痛，也是男女有別的

英國有句諺語，叫做「Elephant in the room」，字面意思是指一隻大象在一個狹小的房間里。這是非常明顯的事實，卻沒有得到人們足夠的重視……

細胞、動物以及人體實驗中的性別因素也就像是一個房間里的大象，人人可見，但卻經常視而不見，是怕麻煩？還是真的無關緊要？

一. 感覺疼痛男女有別

2015 年 6 月 29 日，《Nature Neuroscience》（doi:10.1038/nn.4053）公布的一項研究表明，雄性小鼠和雌性小鼠對於疼痛作出反饋的免疫細胞是不同的。這一重大發現或許可以解釋為什麼有些疼痛藥物的臨床實驗會失敗。

一直以來，研究人員通常使用的是雄性小鼠，他們擔心雌性小鼠發情期間的激素變化會增加額外變數，使得數據變得更複雜。而為消除這些變數，需要調整動物的生理周期，這個過程將會消耗更多時間和人力。

該研究團隊之前的研究就發現，小膠質細胞上的某一受體會觸發雄性小鼠的痛覺敏化，但雌性小鼠不會如此。

研究人員還通過基因工程手段改造小鼠，使得小膠質細胞中的 BDNF 基因可以在動物的生命過程中任何時候都可以被刪除。

起初，這些動物表現出神經損傷的正常反應。BDNF 基因敲除一周後，雄性動物的超敏反應消除，但在雌性動物中依舊還在。這證實，雄性動物過敏疼痛取決於小膠質細胞中的 BDNF 信號，但在雌性動物中，它是由一些其他機制介導的。

目前尚不清楚該結果是否可以直接應用到人類，但他們認為這揭露了止痛藥研發的重要問題——不同性別的疼痛機制是否不同，中樞神經系統在不同性別中的功能是否不同。

二. 性別問題由來已久

早在 20 多年前，美國國立衛生研究院（NIH）就建立了女性健康研究協會，致力於消除實驗中「女性」受到的不公平待遇。1993 年規定，NIH 所資助的臨床研究項目都應當納入女性研究對象。

然而，時至今日，在動物實驗中，科學家們還是經常避免納入雌性動物。

2010 年，美國神經內分泌專家 Annaliese K. Beery 和加州大學伯克利分校的 Irving Zucker 共同發表了一篇論文，他們對往年的動物試驗做了調查分析，發現在 2009 年發表涉及的動物實驗中，10 個學科中有 8 個偏向選用雄性動物做實驗，這種「偏愛」在神經科學領域中尤為明顯。

在單性別研究中，雄性與雌性的比例為 5.5:1。

他們發現，在過去的半個多世紀中，臨床實驗中男性比例有所下降；細胞和動物實驗中的雄性比例卻在不斷升高；一些研究雖然同時納入兩性，但也經常無法分析性別因素所起的作用。

2014 年，NIH 已再次強調在細胞和動物實驗中需要真正地平衡性別因素，並將其作為一個基本變數納入考慮。並且同年 10 月開始實施新政策，要求研究人員在上報研究申請時，需同時報告關於平衡實驗中動物和細胞性別的比例。

NIH 女性健康辦公室副主任 Janine A. Clayton 稱：

越來越多的案例表明，從細胞到生物個體，性別對於生物學機制的影響無處不在。

三. 為何偏愛選擇雄性

以往的觀點認為雌性動物比雄性更多變，雌激素的波動會對實驗結果有干擾。

然而 2014 年早些時候發表於《Neuroscience and Biobehavioral Reviews》雜誌的一篇文章中曾提及雄性動物在生理上和雌性動物一樣多變。

舉例來說，雄性動物處於獨居狀態還是和同伴共同生活對實驗結果會有不同的影響。有 Meta 分析結果顯示，對大多數研究而言，雌性小鼠在激素周期內的各項生理水平波動並不比雄性小鼠大。

然而，反過來思考，也有一些長期選用雌性動物或是細胞來研究的實驗。因為雄性有好鬥的天性，因此除去特殊要求（比如藥典指定、雌性周期對實驗有影響）之外，有些情況會傾向於使用雌性動物，比如 BALB/C 小鼠，裸鼠更是雌性的使用量遠遠大於雄性的。

因此，在選擇實驗對象性別方面，由於盲從和成本的考慮，不同的領域可能對性別的選擇傾向不同。我們需要適當同時引入兩種性別的動物。這雖然會增加實驗成本，但是卻意義重大。

四. 不僅僅是疼痛

所有的體外實驗中，常被忽視的細胞系對於日後的人類臨床研究而言將會是一個潛在的「風險」。在文章開始所引述的研究中，兩性的差異不僅僅在於基因和神經遞質，而是完全不同的細胞在運行截然不同的機制。

對於細胞和動物的研究最終會「遷移」到人類，如果不提前關注性別問題，遲早會為此付出代價。當然，也並非每一個實驗設計都要包含同等數量的雌性和雄性動物，應視具體情況而定。

推而廣之，在今後的實驗設計時我們是否可以考慮得更多一些，性別因素尚且會對結果造成如此大得影響，那麼，其他各種影響因素呢？

還望各位實驗者在設計實驗的時候不要墨守成規。「房間里的大象」既然看到了，就再仔細看看唄，看看它究竟是長什麼樣子的。

本文轉載自丁香園微信公眾號（微信 ID：dingxiangwang）

作者：黃麗佳

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