科普時間：鼠藥逆襲記

1933年2月的一天，威斯康辛州的溫度早就跌到了零度以下。要不是短短2個月內家裡的牛死了好幾頭，農民卡爾森（Ed Carlson）是絕對不願意在這種鬼天氣下出門的。當地獸醫站告訴他，他家的牛是怎麼死的，看上去應該是他比較倒霉，而不是什麼牛瘟。卡爾森氣壞了，這好端端的牛怎麼就死了呢？所以當這一次，又一頭小牛犢莫名死去，他實在接受不了，於是發動他的破車，拉著小牛犢的屍體，向麥迪遜（Madison）駛去。

卡爾·林克（karl Link）勤奮刻苦，他僅僅用了2年就在威斯康辛大學完成了從助理教授到生物化學教授的華麗轉身。1933年2月，他正在從事「毫無未來」的糖化學研究，當他那天湊巧遇見農民卡爾森的那一刻起，看來歷史走向就發生了變化（1）。

林克聽取了卡爾森的描述，斷定他家牛的死亡和餵食草木樨有關。早在10年前北達科他州就有過類似案例，當時一些健康牛群在餵食草木樨之後不久就莫名死亡了，屍檢提示死去的動物多有內出血表現，病理學家斯科菲爾德（Frank W. Schofield）經過調查發現，這些死亡事件和餵食變質草木樨有很大的關係，草木樨會讓血液不凝固？！（2）。

草木樨就是野苜蓿，是一種很常見的飼料，但是很難保證變了質的飼料會無害。當斯科菲爾德打算進一步深挖時，愚蠢的管理層要求他終止這一項毫無商業意義的研究。於是10年後，當倒霉的卡爾森邂逅林克，後者馬上意識到了這裡「很有意思」，可以「玩一玩」。順便提一句，可憐的斯科菲爾德後來做了傳教士，再未回到研究崗位。

歷史總是被蠢貨阻礙。

1939年，經過6年奮戰，林克課題組終於斬獲成果，他們從草木樨灰中拿到了6 mg的抗凝血成分，這就是我們現在所熟知的雙香豆素，它其實是草木樨中香豆素氧化後的產物。臨床醫生們當然有理由興奮，要知道，彼時為了預防血凝塊，醫生們不得不使用肝素，但是肝素使用非常不方便（必須靜脈給葯）且品質控制還成問題，如果有一種口服藥物能起效，那該多好呢？雙香豆素可能就是一種潛在的口服抗凝血藥物，想一想它的發現史吧。

可惜的是，林克課題組雖然在合成雙香豆素之後製備了超過100種的類似物，但是卻沒有在其中找到一個可用於人體的成品，要麼效果不足，要麼毒性過大。時間到了1945年，林克不幸身染肺結核，療養中的他百無聊賴看起來歷史書籍，其中關於鼠患的書籍吸引了他，直接導致林克在回歸課題組後決定把雙香豆素想滅鼠藥方向進行商業推廣。

「老闆瘋了！」課題組都覺得林克走火入魔了，雖然反對聲不少，但是林克的強勢性格決定了他不會買賬，而威斯康辛校友研究基金會（Wisconsin Alumni Research Foundation）的支持更是助長了林克的裝置，這個時候他們並不知道，代號WARF-42的雙香豆素類似物終將成為歷史上最為成功的滅鼠藥，而後…最成功的口服抗凝血葯。

這個滅鼠藥不久被以warfarin的名字申請了專利，林克此舉當然是為了感謝WARF，同時他也高風亮節，同時將warfarin的專利權全數給了WARF。學醫的同學都知道，Warfarin就是華法林，而學醫的肯定不知道的是，華法林是老鼠藥出身，將它摻入穀物飼料，老鼠食用後，會很快因致命性出血而死亡。華法林是當時最安全的老鼠藥，從未導致人死亡（1）。

好了，現在的問題是，臨床醫生會如何看待用老鼠藥來進行人體試驗？誰會沒有芥蒂呢？毒藥給人用？結果有人就用了，當然，這位想要逃避兵役的目的也很單純，他想自殺（或者造成某種狀態用來規避兵役）。聽聞華法林滅鼠杠杠的，無色無味要命乾脆，多好的神器。於是這位預備役士兵按照說明書吃了起來。

很不幸，沒用！當他連續大劑量吃了幾天華法林之後，雖然有出血現象出現，但是卻沒有「大限將至」的感覺，同時還可能讓他意識到也許活著更好一些。總之，他決定向醫療機構求救。經過輸血和維生素K治療，這位預備役士兵痊癒了（1）。

這是華法林命運的第一個轉折點，其實，早在1942年，林克課題組就確定維生素K可以逆轉華法林的抗凝血作用。我們知道，維生素K本來就是血液凝固中的一個核心成員，它的命名「K」來自於德語Koagulation。意思是「凝固」，華法林其實正是維生素K拮抗劑，兩者相輔相成，構成一對，可以認定維生素K是華法林的解毒劑。

1955年，華法林進入臨床的第二個轉折點來了。總統艾森豪威爾冠心病發作病危，在當時無葯可用的情況下，白宮幕僚特批試用林克的華法林（3），這一消息不脛而走，甚至促成了偉大的斯大林同志是華法林中毒而死的謠言，——這當然是不可能的，1953年的時候，蘇聯同志們應該還拿不到華法林成品，這不是還沒有大規模商業化么？何況案例已證明，華法林除了殺死老鼠，絕非靠譜的殺人毒藥。

1955年之後，因為名人背書和可靠的臨床研究數據讓華法林順利進入了臨床，即便是到了現在，華法林依然是使用最為廣泛的口服抗凝葯之一，它價格低廉效果良好，即便是用藥過量，依然有維生素K可用於拮抗，十分可靠。當然，華法林也有著比較麻煩的地方。我們臨床出生的都應該知道，華法林的劑量非常難估算，因為除了身高體重年齡一般狀況以外，華法林的效果還取決於另外一些不可改變的因素，比如CYP2C9的基因多態性。CYP2C9是體內代謝華法林的酶，由於它的多態性，可因劑量細微差異而遭遇不同的臨床表現，由此造成的華法林不良反應每年都會有數萬例。對此，目前有專門的試驗盒可用於用藥前評估，只是價格不菲，隨著新型抗凝血藥物的誕生，臨床應用已經越來越少了。

下一篇我們來聊聊肝素。

參考文獻

1. Karl Paul Link. The Discovery of Dicumarol and Its Sequels. Circulation 19, 1959, pp. 97-107.

2. Paul Griminger. Vitamin K Antagonists: The First 50 Years. Journal of Nutrition 117, 1986. pp. 1325-29.

3. B. M. Duxbury and L. Poller. The Oral Anticoagulant Saga: Past, Present, and Future. Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis: Official Journal of the International Academy of Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis 7, 2001, pp. 269-75.

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