科普時間：漫長的告別

01-28

寫在前面

昨天，一篇重磅新聞在醫藥圈子內爆炸：禮來製藥（Lilly）宣布旗下阿爾茲海默病III期臨床藥物沒有達到預期結果，宣告失敗。於作為普通大眾的讀者們來說，也許並沒有在心裡激起任何波瀾，但是在我們專業圈，這一新聞卻至少傳達了兩個信息，一個是數十億美元的耗資打了水漂；二個是這些年來，葯企對阿爾茲海默病的始終關注，卻總沒有一點點進展。於是問題就出來了：這是一種什麼疾病？為什麼對此束手無策？應該向何處去探索？

以上種種，是這一篇科普時間的初始動力。

正文

年初的時候，我在專欄發了一篇文章有一點點過意不去，請關注走在身邊的失智老人，說的是碰到一個失智老人，當時一猶豫，並沒有及時干預，晚上聽到電台尋人，才想起碰到的可能就是家人在焦急尋找的那個「神志不清」的老太太。後來雖然和家屬取得了聯繫，但是最終有沒有找到，就不知道了…

這位老太太可能是一位阿爾茲海默病——老年性痴呆——患者。

我還有一位遠方姻親，是個老爺子，已經去世十幾年了，他身前最後確診的疾病是阿爾茨海默病，我們眼見著他和我們熱情打招呼，從兜里掏出好吃的東西塞到我們幾個小孩手裡，然後是看到我們獃獃的想一想，疑惑地看著老伴兒，問「這是誰家的孫子…？」，到最後默然的看著我們，然後磚頭四處找什麼，沒有任何言語，他的老伴兒，我們叫「外婆」的，說他已經不認識任何人了，包括「外婆」——陪伴了他60年的老伴兒，也完全不認識了。

對於我們絕大多數人而言，告別是一種短暫的、甚至有時候是突然的事情，而對於我碰到的那位老太太的家人，以及我的那位外婆來說，告別是漫長的，也許有十幾年，我們人啊，從相識、到相知、再到相親相愛、相濡以沫，何嘗想過竟然會「時光逆流」，從期望相守一生到永別，變成漠然而視、不知面前是何人呢？

這是漫長的告別，這是阿爾茨海默病。

阿洛伊斯·阿爾茨海默（Alois Alzheimer），德國精神科醫生，非常普通，一生沒有什麼波瀾，直到他去世前10年，碰到了患者奧古斯特·德特（Auguste Deter）女士。作為法蘭克福瘋人院（Frankfurt Asylum）聘任的精神科大夫，阿爾茨海默醫生的一項任務就是妥善記錄所有患者的一般情況。對於奧古斯特·德特女士的病史而言，阿爾茨海默醫生是這麼記錄的：

奧古斯特·德特女士很早開始出現失憶的情況…失憶隨著時間逐步加重，並且不時還會出現幻覺和妄想，甚至有過好幾次，十分嚴重的情況下，德特女士還會有無動性緘默（akinetic mutism）的表現…（1）至於睡眠不好，也是經常的事情。

現在我們將無動性緘默稱為「植物狀態（vegetative states）」，這是腦皮質受到損傷後的一種特殊表現，形似昏迷，但是患者又有著完善的生理功能，呼吸、心跳、血壓、體溫、消化功能等都一如往常，甚至還能基本生理反射，如眨眼等等，但是患者卻對自我和外界環境沒有知覺。（2）

德特女士的表現似乎如任何一種已知的精神疾病不同。作為德國人，阿爾茨海默醫生的嚴謹讓他得以名垂醫史，他反覆嘗試通過對話來為德特女士作精神畫像（這也是目前精神病科常用的策略）。1996年德特女士的病歷記錄得以發現，我們截取一段來看看當時的情況（3,4）。

「您在吃啥？」
」菠菜」（實際上是肉）
「我是說，您現在在吃啥？」
「哦，是土豆和辣根…」
「請拼寫數字5（Funf，德語）」
患者寫下了「女士」（Frau，德語）

「請拼寫數字8（Acht）」
患者寫下里自己的名字（Auguste），一邊說「我不明白該怎麼拼（這個單詞）」

我們看到，患者似乎是並不理解問話的含義，而他回應的內容卻又和其他精神類疾病不同，沒有思維奔逸、思維遲緩、思維不連貫等典型的韁繩相關思維障礙，這就似乎說明了一些問題，這並不是一種「典型」精神病，也許是一種還未被報道過的神經疾病！我們猜測，阿爾茨海默醫生也肯定是一頭霧水，所以當1906年德特女士去世之後，阿爾茨海默醫生將相關病史整理完畢後，還留下了德特女士的腦組織，將其帶回自己服務的研究所，作進一步研究。20世紀初，醫療大發展的一個重要工具就是定性研究全面開花，藉助的工具多種多樣，對於德特女士的大腦，則是皮爾蘇斯基氏神經染色法（5）。

在阿爾茨海默醫生這麼處理了患者的腦組織後，果然發現了一些特殊的現象，那就是澱粉樣白色斑塊和神經原纖維纏結，這是典型區別於既往其他腦部疾病發現的，而現在我們知道，這兩種異常是確診阿爾茨海默病的核心。德特女士去世的同年，阿爾茨海默醫生在學術會議上報告了這一病例並附帶了響應的腦組織染色結果，由於德特女士很早就出現相關癥狀，他將這一癥狀描述為早老性痴呆（presenile dementia），可惜當時沒有引起重視，甚至沒有任何人提問。（6）

一晃5年，精神病病理學先驅、當時聲名正旺的誒米爾·凱佩林醫生（Emil Kraepelin）才發病阿爾茨海默醫生的論文，並確信這一發現具有實證意義。（順便說一句，這個認定其實和凱佩林醫生一直推動的理念——也是他賴以成名的理念——有關，凱佩林相信所有的精神疾病都有器質性成因，他實際上是最早重視精神病大腦病理的專家之一）於是，凱佩林醫生在自己負責編著的《精神病手冊》第八版中，將半章「早老性痴呆和老年性痴呆」的位置留給了對「早老性痴呆」的實證分析，內容幾乎照搬了阿爾茨海默醫生1906年的論文，並在這一章的最後，認定這是一種新型腦神經病變，應當以首個報道人的名字命名為阿爾茨海默病（Alzheimers disease，AD）（7）。

幾乎在命名後的第二年，學界就認可了這種新疾病的「誕生」，但是卻依然沒有多少人知道阿爾茨海默是何方人物，人們更多關心的是疾病本身，而不是發現疾病的故事。直到上世紀90年代，才有所謂的重新發現阿爾茨海默，至此學界才公認，阿洛伊斯·阿爾茨海默是第一個報道阿爾茨海默病的人，這時候離阿爾茨海默醫生去世業已過去80餘年。

掐指算來，「阿爾茨海默病」已經走過了100年，但是一個世紀都過去了，對這個疾病的病因，我們似乎還處於未置可否的情境中，而從臨床實踐的觀點來看，如果未知病因，如何給予對症處理呢？早先時候，臨床一般更多通過患者的病史來回溯疾病的演化歷史，但是隨著時代的發展，特別是新的免疫組化技術的出現，專業人士得以更有底氣地深入當年阿爾茨海默醫生採用的實證主義方法，要不來看看那些神經組織的異常染色現象吧？

自上世紀90年代起，針對阿爾茨海默病患者的腦組織病變特點，學者陸續提出了諸多患病假說，最早的有膽鹼能假說，這一假說基於阿爾茨海默病患者腦內乙醯膽鹼合成減少這一事實而被提出，但是這一說法沒有獲得支持，因為臨床實踐發現，就算給患者補充外源性乙醯膽鹼，也沒有充分證據表明患者的癥狀會好轉…（8）

隨後β澱粉樣蛋白假說登上了舞台。這個β澱粉樣蛋白是什麼？其實就是阿爾茨海默醫生當年在染色腦組織中發現的澱粉樣白班的構成物質，既然實證發現阿爾茨海默病患者的腦組織內有這種特異性物質的存在，那是不是可以遐想一下其與疾病的關係呢？這個假說一直沒有受到全面否認，原因可能在於它沒有像膽鹼能假說一樣鋒芒畢露，它只是隱晦地提到了疾病和β澱粉樣蛋白之間的可能關係，到2009年，轉機出現，有人發現有一種類β澱粉樣蛋白的蛋白（但並不是β澱粉樣蛋白）似乎能夠破壞神經之間的連接，是不是它造成了「斷路」呢？（9）

這個問題的答案是「不是」，因為很不幸，禮來的藥物試驗失敗了，這個叫做Solanezumab的新葯，其目標是上述類β澱粉樣蛋白，在成功度過II期臨床研究後，最終在III期時被幹掉了。其實早在昨天的新聞之前，羅氏以及更多公司的類似產品也早已被無限期推延或者宣告失敗了。

和造成澱粉樣白班的β澱粉樣蛋白一樣，針對神經纏結的另一條道路也走得十分艱辛。τ蛋白被認為是造成阿爾茨海默病神經纏結的罪魁禍首，而神經纏結的後果則當然是神經細胞死亡並失能（10），這種解釋是符合邏輯的，也是繼β澱粉樣蛋白之後的葯企關注熱點，但是也只能說還在路上。

當然還有一些小的尚未成氣候的假設，在此不一一贅述。

雖然前路漫漫，葯企為什麼又會如此棄而不舍呢？答案不言而喻，——這是一個巨量的市場！不妨來看一下阿爾茨海默病的流行病學調查結果。WHO根據各國報告認定2015年阿爾茨海默病的全球確診患者應該在4800萬人（11），據此認為這以疾病的發病率大約在7‰左右。但是需要特別注意的是，這一發病率數字存在嚴重低估的風險，原因十分簡單——第一，作為一種漸進式發展的疾病，在早期，很少有人會注意到這是一種異常，更多人相信（包括很多專業人士）「健忘」可能只是年齡增長的一個正常生理現象而已；第二，阿爾茨海默病的診斷標準還缺少足夠的定性指標的支撐，即便有也是損傷較大的腰穿取腦脊液，有多少人/患者有意願接受這種創傷性檢查呢？何況還不是一錘定音的檢查！這一現象無論在發達還是發展中國家都普遍存在，構成了阿爾茨海默病多級預防的壁壘。

事實上的高發病率和低社會認知現象勢必導致了阿爾茨海默病疾病負擔的日益升高，表現為看護成本和治療成本，由於目前並沒有逆轉阿爾茨海默病病情的藥物，所以在漫長的疾病過程中，成本將越發升高，且隨著病情加重，這一累積曲線將更為陡峭。

問題確實可能出在診斷上。

對於阿爾茨海默病前驅期，臨床稱為輕度認知功能損傷的階段，患者並沒有特異癥狀，表現很可能被誤以為是老年伴隨現象，如「健忘」，有研究發現，這一健忘表現和之後確診為阿爾茨海默病，可能會長達8年之久。（12）這類癥狀幾乎不會讓人有所警惕，乃至於進展了後期確診，可能依然會有患者家屬認為「應該病程不會那麼長吧」。

進入到阿爾茨海默病早期，家屬合理注意，並通過量表應該可以確診本病，但是這一場景，特別是在國內，似乎還是一種理想狀態。誰會注意到自己年老的父母說話不利索、動作有些遲緩、忘性似乎更大了會指向漫長的告別呢？而這些並不顯著的特點，卻真正的是死神來了的表現。再往後，癥狀典型了，患者開始不認熟人、甚至出門不遠就走失，這樣的新聞自然是讀者們經常看到的，這時候再行干預應該已經晚了，我們已經失去了親人…

另一方面，關於阿爾茨海默病診斷的技術，在我們國家，即便是大部分專科醫師都沒有能夠掌握，阿爾茨海默病的規範診斷和治療，在我們國家只有20%，而實際上中國阿爾茨海默病患者的總數預計佔全球的四分之一多，結合上文世界衛生組織的數據，也即中國患者大約有1200萬人，而獲得明確診斷的只有240萬不到（13）。如果從1200萬患者來說，大體可以認定牽涉1200萬個家庭，比糖尿病之類不會造成認知損害的疾病更容易牽涉家庭，事實上將構成重大的社會負擔。

從這個層面來說，對於阿爾茨海默病，不僅是醫療人士，普通人所在的社會大眾也有必要在一級、二級預防層面做更多。

參考文獻

題圖：奧古斯特·德特

（1）Engstrom, Eric J.. Researching Dementia in Imperial Germany: Alois Alzheimer and the Economies of Psychiatric Practice. Culture, Medicine and Psychiatry. 31 (3): 405–413.

（2）The Multi-Society Task Force on PVS. Medical Aspects of the Persistent Vegetative State— First of Two Parts. New England Journal of Medicine. 330 (21): 1499–1508.

（3）Rediscovery of Auguste Deter』s medical records

（4）Graeber MB, Koesel S, Egensperger R. Rediscovery of the case described by Alois Alzheimer in 1911: historical, histological and molecular genetic analysis. Neurogenetics. 1 (1): 73–80.

（5）皮爾蘇斯基氏染色法

（6）Cipriani, Gabriele; Dolciotti. Alzheimer and his disease: a brief history. Neurological Sciences. 32 (2): 275–279.

（7）Burns A, Iliffe S. Alzheimers disease. The BMJ. 338: b158.

（8）Martorana, Alessandro; Esposito et al..Beyond the cholinergic hypothesis: do current drugs work in Alzheimers disease?. CNS neuroscience & therapeutics. 16 (4): 235–245.

（9）Nikolaev A. APP Binds DR6 to Cause Axon Pruning and Neuron Death via Distinct Caspases. Nature. 19 February 2009;457(7232):981–989.

（10）Chun W, Johnson GV..The Role of Tau Phosphorylation and Cleavage in Neuronal Cell Death. Frontiers in Bioscience. 2007;12:733–56.

（11）Dementia Fact. World Health Organization. March 2015.Retrieved 13 January 2016.

（12）B?ckman L, Jones S, Berger AK et al..Multiple Cognitive Deficits During the Transition to Alzheimers Disease. Journal of Internal Medicine. 2004;256(3):195–204.

（13）王華麗，于欣，中國阿爾茨海默病的流行病學現狀，中華全科醫師雜誌2006年6月第5卷第6期