抗癌已達拐點，全新廣譜抗癌新葯或將誕生

全新小分子被發現，或是攻克癌症的轉折點。

100年前，抗生素還沒被發現，手指劃破引起的感染可能讓一個年輕人喪命。那時，肺炎被看作一種絕症。今天，肺炎等各種各樣的感染已被抗生素攻克。令人聞之膽寒的絕症，現在叫做癌症。

那麼，有沒有一種「腫瘤抗生素」，讓我們能告別癌症，就像告別100年前的肺炎？就在本月，科學家宣布發現了一個小分子，或將改變這一局面。

抗腫瘤新秀S63845

10月19日，法國最大獨立製藥集團Servier旗下研究所里的科學家將相關論文發表在了《自然》雜誌上。

類似漫畫《名偵探柯南》里讓工藤新一變回小學生的不明藥物APTX－4869，這個小分子也能激活細胞凋亡——小分子的名字也有一個編號：S63845。

在發現這一小分子後，研究者首先在S63845最可能大展宏圖的血液腫瘤中進行了一系列實驗——利用S63845進行了體外實驗和小鼠活體實驗，包括25個多發性骨髓瘤品系、11個淋巴瘤和慢性粒細胞白血病品系、7個c－myc布氏淋巴瘤品系、8個急性粒細胞白血病品系以及從25個患者身上取出的急性粒細胞白血病腫瘤細胞。

結果確實讓人驚喜：在25個多發性骨髓瘤品系中，S63845對其中的23個都起到殺滅抑制效果；11個淋巴瘤和慢性粒細胞白血病品系中，S63845可遏制其中的8個；而對於所有用於測試的患者來源的急性粒細胞白血病患者腫瘤細胞、c－myc布氏淋巴瘤品系和急性粒細胞白血病品系，S63845全都產生了殺滅效果。

研究者發現，在動物實驗中，使用25毫克每千克的S63845，連續5天可治癒70%的免疫正常Eμ-Myc淋巴瘤荷瘤小鼠。更加令人驚喜的是：在藥物作用的有效劑量下，正常細胞對S63845完全耐受！也就是說，未來的病人在合理使用S63845時，很可能不需要忍受副作用的痛苦。

研究者很好奇S63845對實體腫瘤是否也有同樣效果。於是，他們選擇了20個非小細胞肺癌品系、9個乳腺癌品系、12個黑素瘤品系，發現S63845各對每種腫瘤中的3個品系有效，有效率大約是25%。

雖然S63845在實體瘤中並沒有擁有在血液腫瘤中一樣的效果，但研究者發現，與相應腫瘤的特效藥物聯合使用時，S63845的效果也不錯，具備巨大的潛力。

因此，S63845小分子的發現，意味著「廣譜抗癌藥物」成為了可能。

細胞凋亡的過程

究竟是什麼讓S63845如此厲害？這還要從細胞凋亡說起。

細胞凋亡又稱細胞程序性死亡，是細胞主動實施的「自殺」過程。它的英語apoptosis來源於希臘語，是「葉落」、「死亡」的意思，也體現出這是一種「自然死亡」，頗有一番「死如秋葉之靜美」感。

可是，好好的細胞為什麼要去死呢？細胞凋亡大致可以分為生理性和病理性。生理性凋亡發生在生長發育過程中，比如蝌蚪尾巴的消失、動物指間蹼的消失，以及每天都在發生的表皮、腸上皮更新。生理性凋亡的主要目的是清除不再需要的細胞。

病理性凋亡的主要目的則是清除那些可能危險的細胞，像造反的癌細胞、被病原體感染的生病細胞等。病理性凋亡本身是為了維持機體穩態，但在很多疾病中卻是失調的，比如在神經退行性疾病如阿茲海默氏病（「老年痴呆」）、冰桶挑戰的肌肉萎縮性側索硬化症中，凋亡過於旺盛，神經細胞數量大大減少，造成了疾病的發生。

與過於旺盛的凋亡形成對比的是，在腫瘤中凋亡過程是被抑制的。這些腫瘤細胞一筆勾銷了「生死薄」，讓自己可以長生不老，在機體中繁衍生息，胡作非為。很多腫瘤細胞的存活都與失控的凋亡機制息息相關，因為研究者發現了大量凋亡細胞分子相關的基因突變，其中比較著名的是p53。p53是一個腫瘤抑制基因，它的激活可以起始細胞凋亡過程，而在突變之後這一功能喪失殆盡。

研究者一直希望，能通過激活細胞凋亡來殺滅腫瘤細胞，但是迄今為止， 理想的藥物並不多。

這次研究者將目光放在凋亡通路中的MCL1分子上。MCL1本名「粒細胞白血病促存活分子1」，屬於抑制細胞凋亡BCL-2分子家族。抑制凋亡可以助力腫瘤，它在眾多腫瘤中都存在過表達現象。而且，過去沒有人成功制出類葯的MCL1小分子抑製劑。

S63845安靜的躺在溝里

能夠成功靶向MCL1，S63845的必勝秘訣就在於它找到了MCL1身上的「電源按鈕」。BCL-2分子家族的眾成員，包括MCL1，都有一條「BH3結合溝」。MCL1正是通過這條溝來參與調控凋亡的發生。

一路艱辛走來，或終見曙光

人類就這樣在戰勝腫瘤的道路上又近了一步，可是你可知道這一路的艱辛？

古羅馬時代，人們就已經知道腫瘤的重要特點：即使切除，腫瘤也極可能捲土重來。2世紀的希臘名醫蓋倫因此下定論：腫瘤不可能被治癒。在醫療條件有限的古代，雖然外科醫生會手術治療，但是由於缺乏麻醉劑，無菌條件以及大量失血，許多醫生認為腫瘤不治療更好。

腫瘤治療在此階段前發展極為緩慢，直到19世紀。19世紀被稱為外科醫生的世紀，最具劃時代意義的時間點是1846 年。那一年麻醉劑的發現使得外科醫生能更從容的手術，並大大減小患者的應激反應。

1878年，感染理論的產生及輸血的嘗試與進步也極大提高了患者的存活概率。

在科學進步的基礎上，約翰霍普金斯大學的William Halsted醫生提出了腫瘤組織會向周圍組織蔓延的理論。他認為，應儘可能將腫瘤組織切除乾淨。想法雖好，但可惜他做的過分了。他主要研究乳腺癌，主張切除整個乳房和一部分胸肌。

當時的患者醒來時會發現失去了半個上身，缺少了胸肌的支持也使身體變形，極大影響生活質量。更可怕的是，這個療法自19世紀末提出，直到80年後的20世紀70年代才被證明有害並被手術輔助放療替代。

放療始於1903年，醫生使用居里夫人發現的鐳成功治療了兩位患者的皮膚癌。隨後，醫生將放療應用到多種腫瘤，並建立了很多與手術，藥物等結合的療法。

化療同樣始於20世紀初，醫生髮現化學武器芥子氣可以使白細胞減少，於是讓病人吸入芥子氣來治療腫瘤，結果可想而知。

到了40年代，兩位來自耶魯的醫生將氮芥改為注射，發現幾周後腫瘤體積有明顯的減小。50年代，研究者發現多種植物鹼存在抗癌效果，並於60年代應用到臨床。

手術、放療、化療三大殺器成功降低了患者死亡率，但是，醫生挂念的還是那些對治療不起反應的患者。隨著分子生物學的發展，人們逐漸意識到腫瘤細胞存在很多特有的突變。

於是，研究者開始分別針對腫瘤的突變製作單克隆抗體或小分子藥物，以靶向、精準的殺滅腫瘤。第一個靶向藥物利妥昔單抗於1997年上市，治療B細胞非霍奇金淋巴瘤。

之後，諸多靶向藥物問世，如治療her2乳腺癌的赫賽汀，治療慢性粒細胞性白血病的格列衛和抑制腫瘤血管生成的貝伐單抗。靶向藥物如格列衛甚至能治癒腫瘤！

進入21世紀後，靶向療法中誕生了一個支派：免疫療法。研究者揭開腫瘤細胞的隱形衣，使自身免疫系統攻擊腫瘤，達到治療效果。PD1免疫療法使最為兇險的黑素瘤偃旗息鼓，當選了2013年的十大科學進展。

征途仍在繼續，如今我們又有了S63845，無論是它帶來的「細胞凋零療法」，或者還會有什麼新的治療方案，希望有一天，我們能徹底征服腫瘤，就像告別100年前的肺炎。

參考：

Kotschy, András, et al. "The MCL1 inhibitor S63845 is tolerable and effective in diverse cancer models." Nature(2016).

http://www.cancer.org/cancer/cancerbasics/thehistoryofcancer/the-history-of-cancer-cancer-treatment-surger

http://bhatmanjim.weebly.com/asepsis.htm

Timeline: Major Milestones Against Cancer

http://www.news-medical.net/health/History-of-Chemotherapy.asp

Timeline: Major Milestones Against Cancer

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