項鏈細胞：氣味信息處理的新邏輯

01-28

割草的味道，燒柴的味道，新鋪瀝青馬路的味道，或者是媽媽炒菜的味道。

有沒有一種味道能瞬間將你帶回小時候的某一個瞬間？筆者最近深陷普魯斯特的絮絮叨叨不能自拔，其中就有這樣一段關於「蛋糕的味道」的經歷：

那天天色陰沉，而且第二天也不見得會晴朗，我的心情很壓抑，無意中舀了一勺茶送到嘴邊。起先我已掰了一塊「小瑪德萊娜」放進茶水準備泡軟後食用。帶著點心渣的那一勺茶碰到我的上齶，頓時使我混身一震，我注意到我身上發生了非同小可的變化。一種舒坦的快感傳遍全身，我感到超塵脫俗，卻不知出自何因。我只覺得人生一世，榮辱得失都清淡如水，背時遭劫亦無甚大礙，所謂人生短促，不過是一時幻覺；那情形好比戀愛發生的作用，它以一種可貴的精神充實了我。也許，這感覺並非來自外界，它本來就是我自己。我不再感到平庸、猥瑣、凡俗。這股強烈的快感是從哪裡湧出來的？我感到它同茶水和點心的滋味有關，但它又遠遠超出滋味，肯定同味覺的性質不一樣。那麼，它從何而來？又意味著什麼？哪裡才能領受到它？

小瑪德琳蛋糕，圖自 https://czechdeb.blogspot.com/2013/09/smell-and-memory.html

我們是怎樣聞到味道的呢？來自2004年諾獎的經典理論

要回答這個問題，首先要了解感受味覺的感受器有哪些。下一步，則是要知道各種感受器是如何編碼不同氣味分子的，以及它們如何告訴下一級神經元關於氣味的信息。

已知的人類嗅覺系統，圖自[1]。嗅覺感受細胞 (Olfactory receptor cells) 的特徵是，每個細胞表達一種特定的嗅覺GPCR感受器（GPCR: G蛋白耦合感受器，細胞膜上最常見的接收器類別）。因為各種氣味分子通常可以激活多個感受器，氣味與嗅覺細胞不是一一對應的；不同的嗅覺細胞組合使我們可以分辨比嗅覺細胞數量大得多的味道種類。

那麼在氣味分子激活嗅覺細胞後，其下游神經迴路是如何解碼氣味的呢？從鼻子到嗅球的神經迴路非常有趣：表達同一種感受器的嗅覺感受細胞，會投射到同一個嗅覺小球。這被稱為「標記線」系統：如上圖中，每種顏色代表一種感受器，儘管同樣顏色的嗅覺細胞分布在鼻上皮的不同位置，它們的軸突都投射到同一個下級嗅覺小球中的二尖瓣細胞。

嗅覺感受器的發現和嗅覺系統的這一組織原則為 Richard Axel 和 Linda Buck 贏得了2004年的諾貝爾生理學或醫學獎。

小結：嗅覺感受的三個經典原則

1. 每個細胞表達一種特定的嗅覺感受器。

2. 嗅覺感受器是GPCR蛋白。

3. 標記線系統：表達同一種感受器的嗅覺感受細胞，會投射到同一個嗅覺小球。

小鼠的嗅覺系統：故事才剛剛開始

我們對嗅覺系統的了解很大程度上歸功於模型動物們：特別是小鼠，基因工具的興起使科學家們得以研究特定的細胞類型。

圖譯自Nilay Yapici的總結, 基於參考文獻[2,3].

上一節講的嗅覺細胞只是哺乳動物嗅覺系統的一部分。對小鼠而言，目前研究得較為清晰的類似系統有三種：主嗅覺上皮中的嗅覺感受細胞投射到主嗅球，符合一個細胞一個感受器以及標記線原則，表達GPCR蛋白；梨鼻器官中的梨鼻神經元，投射到附屬嗅球，同樣符合一個細胞一個感受器的原則，表達GPCR蛋白；鼻中隔的嗅覺感受細胞，同樣的故事。

另外兩種嗅覺細胞則甚不清楚：在主嗅覺上皮中，除了經典的嗅覺感受細胞，還有一類項鏈細胞；在格呂內貝格器官中又有一類表達OMP的細胞；它們也符合經典的嗅覺三大原則嗎？

項鏈細胞：嗅覺細胞中的異類

下面進入正題，開始講今年夏天發表於《細胞》的《一類非GPCR的化學感受器定義哺乳動物嗅覺新邏輯》[4]。

項鏈細胞位於主嗅覺上皮，此前的研究已經證明了它們可以感受二氧化碳等氣體、費洛蒙、植物氣味、和尿液中的一些成分。但是項鏈細胞不表達GPCR蛋白。

那麼它們是如何感知各種氣味分子的呢？通過RNA測序（筆者內心翻譯：分子生物學黑魔法1），作者們發現項鏈細胞特異表達Ms4a基因家族，編碼一類跨膜蛋白（4次跨膜，膜外長鏈，符合分子感受器的特徵）。

通過觀測表達GCaMP6s+Ms4a+的轉基因人類肝臟幹細胞（筆者又來翻譯：這次是黑魔法2），作者發現不同的Ms4a蛋白響應不同的化學物質，如下圖 (Fig. 3B)：

至此我們知道項鏈細胞很可能違背了傳統原則2：嗅覺感受器是GPCR蛋白。

那麼項鏈細胞是否遵從原則1，每個細胞表達一種特定的嗅覺感受器呢？

通過黑魔法3 RNAscope, 作者發現每個項鏈細胞不只表達同一種Ms4a蛋白 (Fig. 4)：

上圖中，不同的Ms4a感受器的RNA被不同顏色標記，可以看到許多細胞包含多種顏色。

那麼這些感受器是起作用的嗎？換句話說，項鏈細胞是否真的響應不同感受器所響應的氣味分子？

為了探索這個問題，作者用雙光子顯微鏡觀測了項鏈細胞對不同氣味分子的反應。

如上圖 (Fig. 6) 所示。圖 a 中，每行為一個細胞，每列為一種氣味。可以看到不同細胞的響應十分相似。圖 b 中，則用顏色編碼細胞的活動程度，每列為一種氣味分子刺激，每行為一個細胞。可以看到許多細胞都含有多個氣味感受器（響應多種氣味分子。注意到每行氣味分子對應的Ms4a感受器均不相同）。

至此，我們發現項鏈細胞果然違背了原則1：每個細胞表達一種特定的嗅覺感受器。

那原則3呢？項鏈細胞與下游神經元的投射方式暫時不清楚。但是很難想像表達多個感受器的項鏈細胞如何遵守標記線原則。

總結：項鏈細胞與經典嗅覺細胞的感受器、編碼方式均不同

1. 每個細胞表達多種嗅覺感受器。

2. 嗅覺感受器不是GPCR蛋白，而是新的Ms4a蛋白（可能是離子通道！）。

3. 標記線系統：儘管投射方式尚不明晰，很可能與標記線系統不同。

後記：論基因黑魔法的重要性

最近有很多文章，包括神奇的「口渴神經元」，共同的特徵是在極為基礎的領域，不斷出現新的發現。而這些新發現無一例外依賴於新技術，特別是基因技術。

這是最好的時代。

擴展閱讀

更多關於經典嗅覺系統的介紹：

人類嗅覺是怎麼工作的？- 趙思家的文章

人類嗅覺：為啥你喜歡這個味道？- 趙思家的文章

為什麼不同的香氣會給人帶來不同的感受？ - 陳小伊的回答

氣味是怎麼被鼻子感受到的？ - Mr-HH 的回答

感謝 Nilay Yapici 提供的小鼠嗅覺系統總結圖。

[1] Rinaldi, A. (2007). The scent of life. The exquisite complexity of the sense of smell in animals and humans. EMBO Reports, 8(7), 629–33.

[2] Bargmann, C. I. (2006). Comparative chemosensation from receptors to ecology. Nature, 444(7117), 295–301.

[3] Munger, S. D., Leinders-Zufall, T., & Zufall, F. (2009). Subsystem Organization of the Mammalian Sense of Smell. Annual Review of Physiology, 71(1), 115–140.

[4] Greer, P. L., Bear, D. M., Lassance, J., Bloom, M. L., Tsukahara, T., Pashkovski, S. L., … Datta, S. R. (2016). A Family of non-GPCR Chemosensors Defines an Alternative Logic for Mammalian Olfaction. Cell, 165(7), 1734–1748.