他克莫司走下神壇

01-28

JAAD（美國皮膚學會官方雜誌）最近登了一篇可謂驚天的研究，《鈣調磷酸酶抑製劑與外用糖皮質激素治療特應性皮炎的隨機對照試驗的系統評價與Meta分析：15年經驗回顧》[1]，文章在分析了12個鈣調磷酸酶抑製劑(CAI，如他克莫司、吡美莫司等)與糖皮質激素的RCT研究後發現，兩者對皮炎改善率相似，但CAI的治療費用更高，副作用更多，包括更高的皮膚燒灼感、瘙癢發生率。兩者在萎縮、皮膚感染和其他嚴重或需要停葯的副作用等方面無差異。

這篇論文揭示了一個驚人的事實：在各國皮膚科市場大行其道、高速增長的鈣調磷酸酶抑製劑，並不是傳說的那樣神奇，甚至，它還不如已經用了很多年的老葯——糖皮質激素。

關於鈣調磷酸酶抑製劑

鈣調磷酸酶抑製劑（Calcineurin inhibitors, CAI），是一類以抑制鈣調磷酸酶為作用特點的免疫抑製劑，最早開發出來的目的，是用於抑制器官移植的免疫排斥。

這裡簡要說一下器官移植的免疫排斥。人都有免疫系統，主要作用之一是識別、清除異己的成分，或者「敵人」。雖然你我皆是人，但是這只是肉眼所見。在微觀上，我們的每一個細胞上都帶有自己獨特的標記，當我的細胞標記被你的免疫系統識別，這就壞事兒了——這是異己成分，於是你的免疫系統就會開始攻擊。所以把A的器官移植到B身上，如果不抑制B的免疫系統，這個器官很快就會被干（gàn）死——所以，開發出了各種各樣的免疫抑製劑，其中有一大類就是CAI，主要的品種包括他克莫司（FK506）、吡美莫司等。

他克莫司通過FKBP結合於Calcineurin，抑制NFAT，減少IL-2，從而阻斷T細胞活化與增殖。而T細胞對於對抗微生物感染是非常重要的，這裡就不細展開了，總之，使用CAI的基本原理就是免疫抑制，所以可以抗炎。因為免疫抑製劑可以抑制免疫反應，應用免疫抑製劑的個體，對於微生物的抵抗能力自然就是下降的。器官移植後最可怕的事兒之一就是真菌感染，尤其是麴黴感染，但麴黴的孢子在空氣中到處都是，對於免疫系統正常運作的人來說，卻不會構成傷害。

CAI用於皮膚科是後來的事情。當時引入CAI主要是因為皮膚科常用的一類藥物——糖皮質激素類，雖然具有強大的抗炎能力，但是也有相當多的副作用，尤其是長期使用的情況下（可參考拙文：拿什麼拯救你，面膜中的皮膚鴉片？ - 冰知乎 - 知乎專欄）。CAI被宣稱為「具有糖皮質激素般強大的抗炎能力，但並沒有激素的副作用」，也不會有依賴性，故在皮膚科越來越流行，以他克莫司為代表的CAI在中國的市場銷量逐年上升。

作為一種抗炎葯，他克莫司用於銀屑病等，還被用於脂溢性皮炎、玫瑰痤瘡。近些年來，因為濫用激素而致的激素依賴性皮炎越發多見。激素依賴性皮炎的主要治療策略是激素替代療法，用CAI等非甾體抗炎葯逐步代替糖皮質激素，並漸次減量使用。

很多人使用CAI後會有發紅、灼熱等感覺，一般認為CAI引發的灼熱騷癢只是在頭一個星期，待細胞中的一種神經遞質——P物質消耗完之後就沒有這個情況了。然而，現在看起來並非如此。

我遇到過的一個長期外用CAI的案例

由於研究的需要，我會經常跟蹤一些有研究價值的皮膚案例。幾個月前，我遇到一位非常苦惱的女士。她面部皮膚有對稱性的紅斑（圖1b），十年來各醫院由於沒有作過任何實驗室測試，因而一直沒有確診，有的診斷為脂溢性皮炎，有的診斷為玫瑰痤瘡，治療方法以抗炎為主。因為她去的醫院非常高檔，所以醫生也能夠接觸到國外一手的信息和進展，於是在吡美莫司尚未進入中國之前，她就已經能通過特殊渠道用上了。

圖1 這位女士的VISIA照片(a)、VISIA紅色模式照片(b)、額部細節(c)、頰側細節(d)

看圖1a你也許覺得她的皮膚沒什麼，挺好的樣子。在VISIA紅色模式照片中，可以看到明顯的對稱性紅斑，玫瑰痤瘡的典型表現。局部放大看（圖1c），可以看到每個毛孔里都有個栓，毛孔與毛孔之間都已經有了溝壑樣的紋路，在頰側皮膚則可見到明顯的脫屑（圖1d）。

經過顯微檢查，發現毛孔內有大量的毛囊蟲，而那些脫屑及表皮角質層中，則有極為豐富的馬拉色菌（圖2）。要對抗毛囊蟲和馬拉色菌，必須要有免疫系統的高效運作，然而十年來，一直在使用免疫抑制，未針對蟲和菌作任何針對性處理，這間接導致了毛囊蟲和馬拉色菌（不排除還有其它微生物）的大量繁殖和入侵。現在她的皮膚極度敏感，IgE水平超高（這也許與毛囊蟲有關，也許是遺傳問題，與CAI也許無關，但也許因為沒有抑制蟲而間接導致IgE水平升高），一旦停止使用CAI，隔天就會發紅。皮膚屏障高度脆弱的情況下，非常容易受到刺激，以至於外用抗真菌藥物會讓皮膚刺痛發紅，變得非常棘手。之前一直在抗炎，並希望通過使用保濕劑來改善皮膚屏障，卻徒勞無功。這個案例目前仍在與臨床醫生合作跟蹤處理中，希望能夠逐步好轉，但是，真的太棘手了，如果早在十年前就作了實驗室檢查，針對性抗蟲抗真菌，我想也許不至於如此的。

圖2 脫屑中檢到大量馬拉色菌（左）和毛孔內容物中檢到高密度毛囊蟲

有很多皮膚問題，炎症都是它的基本病理變化之一，例如痤瘡，又如脂溢性皮炎。然而正如@吳思涵博士今日的文章指出的十個常見錯誤（科研中慎防這十種邏輯謬誤 - 老司機的生物學課堂 - 知乎專欄），很多人把相關當作了因果，把炎症作為一個過程、表現、或者某種因素誘發的結果，當成了原因。因而不斷提出在這個靶點抗炎，那個靶點抗炎，然而不去追蹤炎症產生的根本原因是什麼，這就往往造成了捨本逐末、治標不治本（當然，炎症反應過於劇烈，會造成自身損傷從而加重癥狀，因而炎症本身應當進行控制，但是，處理炎症的癥狀並不應該是治療的全部）。在有微生物誘發或者加重的疾病中，我以為，這樣的思路是危險的。

鈣調磷酸酶抑製劑走下神壇，揭示了什麼？

醫學歷史上屢屢有原來認為非常好的藥物，後來走下了神壇，例如沙利度胺。CAI是新的一個。

類似於CAI的情況，其它藥物還會有嗎？

留給我們的，是深深的思考。

也許，在這個信息爆炸、多種因素混雜的時代，我們應當多一些謹慎，多一些推理，觀察到的現象不應當輕易忽視，以及透過現象對本質的洞察和思考。

參考文獻

[1]https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA3MzYwMjk5NQ==&mid=2652129803&idx=1&sn=7211948c7bf22e3ca4c171ea5ebe40dc&scene=1&srcid=0818dRP3ntCO0DwsdQVaYxDx&pass_ticket=RA%2FkN7YpmfZWTyTQ6TagivevzTJMV4qEeD5ZKxl1va8FI%2FFvUkkjnYycI%2Fh87FY%2B#rd

PS：走下神壇不意味著一無是處。器官移植等，該用還得用。任何藥物，都是利弊相倚的，使用與不使用，都是權衡收益和風險的結果。所以，當收益大於風險時，當然要用，問題是：必須清楚地了解風險。