說說肥胖症：尷尬膠囊

好了我們講完了通過降低食慾起到減肥效果的藥物，今天讓我們講講通過減少能量吸收發揮作用的「尷尬膠囊」。

為什麼說尷尬呢？

讀者們已經在前面的故事裡知道，不管是芬弗拉明還是氯卡色林，都是作用在大腦里的食慾控制中樞，起到了降低食慾減輕體重的作用。而今天我們故事的主角就要low不少：它是通過在我們的腸道里發揮作用減肥的。這樣還不算完，幾乎所有介紹這種藥物的文章視頻，都會不約而同的用「尷尬」這個詞兒來形容它的副作用。至於它的尷尬到底體現在哪裡，請允許筆者慢慢道來。

尷尬藥物

這種尷尬藥物的名字叫奧利司他（orlistat）。它是通過抑制我們身體對營養物質的吸收從而起到減肥效果的。它發揮功能的地方是——我們的小腸。

首先先重複一段初中生物課本上都有的知識。食物中的營養物質分子，例如澱粉、脂肪、蛋白質，大多數情況下並不能被小腸直接吸收。這也解釋了為啥吃牛肉不會讓你變成牛，吃蔬菜臉不會綠，以及吃轉基因食品不會被毒死。例如澱粉是由單個葡萄糖分子連結而成的聚合物分子，它在消化吸收過程中會被特定的人體消化機器——例如澱粉酶——切割成單個的葡萄糖分子，再由小腸腸壁細胞上專門運輸葡萄糖的轉運體分子運輸進入細胞內。蛋白質是由20種天然氨基酸按照特定順序連結而成的聚合物分子，它需要在消化吸收過程中水解成為單個氨基酸，或兩三個氨基酸形成的小化合物（又叫做二肽和三肽），然後再被氨基酸轉運體分子運輸進入小腸細胞。糖和氨基酸分子進入人體細胞後，才會在不同的組織和器官里被重新組裝成為完整的生物大分子，成為我們身體的有機組成部分。

脂肪的命運也差不多：食物中的脂肪分子，基本是一種叫做甘油三酯（triglyceride）的分子。這類分子的化學結構有點像個三叉戟：一個甘油小分子（glycerol）上面拖著三條長長的由碳原子和氫原子形成的脂肪酸鏈。在小腸里，甘油三酯也同樣需要首先被脂肪酶切割和水解，變成遊離的單個脂肪酸分子和甘油分子，再進入小腸細胞內。之後再被重新組裝成甘油三酯，運往身體各處。

食物營養的消化和吸收。如圖所示，食物中的大分子物質，包括澱粉等碳水化合物、蛋白質、和脂肪，需要在消化系統中被分解為遊離的小分子，例如葡萄糖等單糖、氨基酸、甘油和脂肪酸，之後才能被身體吸收和消化。（圖片來自http://ipsm.hner.cn）

那麼如果需要「減少身體對能量的吸收能力」，一個顯而易見的辦法就是破壞掉這些負責消化營養物質的酶：澱粉酶、蛋白酶、脂肪酶等等。這樣一來食物中的營養物質就不能被消化分解，自然也就不能進入人體了。今天的主角奧利司他，正是消化系統中胰脂肪酶的抑製劑。基於這個簡單的原理，服用奧利司他能夠減少差不多30%的食物脂肪吸收，能讓三到五成的肥胖者減輕5%的體重。效果談不上驚世駭俗，不過考慮到奧利司他相當不錯的安全性，也算是為全世界的胖子們提供了一個不錯的藥物選擇。事實上，在美國和歐洲市場，奧利司他也是唯一一種可以非處方購買的減肥藥物。

不尷尬的科學

但是如果往深里想想，我們很難不感慨這麼一種聽起來簡簡單單、甚至有點尷尬的藥物背後，需要多少科學和智慧的支持。

暫且不提為了發明奧利司他，我們需要清楚解析人體的整個消化系統，需要知道每種營養物質被消化和吸收的完整路徑，也需要知道脂肪分子到底是被什麼蛋白質所降解、又是如何被吸收進入小腸。即便是假定這些背景知識是從石頭裡蹦出來的，僅僅是看看找尋奧利司他藥物的具體努力，說起來也意味深長。

今天我們回頭看，奧利司他的工作原理其實並不難理解。和甘油三酯分子一樣，奧利司他也有一條長長的碳氫鏈。因此從某種程度上奧利司他可以「迷惑」腸道里的脂肪酶，讓它們誤以為自己其實是天然的脂肪分子，從而結合上來準備一口一口切斷分解。但是和脂肪分子不同的是，人工合成的奧利司他卻完全不能夠被脂肪酶切割，所以就像《射鵰英雄傳》周伯通給鯊魚嘴巴里頂的那根木棍一樣，脂肪酶就只能大張著嘴巴再也下不了口。這樣一來，脂肪酶就沒有辦法脫身去分解切割其他的天然脂肪分子了。

但是如果時光倒轉，讓我們重走一次奧利司他的發現歷程，事情就沒有想像中那麼順理成章了。畢竟，即便我們就是打定主意要「設計」一種模擬脂肪分子的藥物，可以嘗試的化學結構成千上萬，我們怎麼知道哪一種又高效、又穩定、又安全呢？

在我們的其他故事裡已經講到過好幾個經典藥物的發現史（例如胰島素、他汀、瘦素等等），在這裡就不為了奧利司他這個不怎麼起眼的小藥物大費唇舌了。簡而言之，當時的藥物開發者們的思路不是根據脂肪酶的特性去「設計」藥物，而是從大量的候選分子中「篩選」藥物。

在1987年，瑞士羅氏製藥的科學家們希望能找到一個強效抑制脂肪酶的藥物，這種藥物，就像我們介紹的那樣，有可能能夠降低脂肪的消化吸收，從而治療肥胖症。他們首先篩選了來自全世界各地的微生物（細菌、真菌、放線菌），發現了有兩种放線菌的分泌物能夠非常有效地抑制脂肪酶的活性。他們再接再厲，把這兩种放線菌養了成百上千升，將培養液收集起來以後一步步的分離純化，並從中提純出了一個名為尼泊司他汀（lipstatin）的小分子，這是奧利司他的最初來源。

尼泊司他汀有相當不錯的脂肪酶抑制能力，而直到純化出這個分子並解析了它的化學結構，科學家們才注意到它的長尾巴結構，並意識到它很可能是通過結合脂肪酶發揮抑制功能的。但是尼泊司他汀有一個問題限制了它的藥用價值：這個分子在提純後很容易分解，這樣就沒辦法做成藥片或者膠囊銷售到世界各地了。好在羅氏的科學家們運氣還不錯，通過對尼泊司他汀化學結構的簡單修改他們就的到了效用類似、但是穩定得多的奧利司他。

所以我們還是得說，這種有點兒「尷尬」的減肥藥，背後的科學可一點也不尷尬。從大里說，它的開發原則是基於偉大的能量守恆定律，試圖通過減少身體對能量的吸收實現減肥效果；從中里說，它的開發基於人類對消化系統的功能、特別是脂肪酶的功能的深刻理解；沒有脂肪酶的發現，藥物開發者們想要找到一種能夠抑制脂肪吸收的藥物就成了空中樓閣。

而從技術層面講呢，這麼個不起眼的減肥藥，代表的幾乎是小分子製藥行業的行業標準和最高水平！為了開發某種藥物，首先找到我們希望人為激活或抑制的特定蛋白質分子（又叫做「靶點」，這裡的靶點就是脂肪酶）；之後再儘可能的試驗成百上千的候選小分子化合物，從中找到能夠有效激活或抑制靶點蛋白的小分子（高通量藥物篩選）；最後再結合我們對藥物分子的穩定性、可溶性、安全性等等特點的需求，通過化學手段進一步修改分子結構，直到得到在人體中安全有效的藥物。這一套流程直到今天仍然在世界各地的藥物公司中晝夜不停的運轉著，繼續為我們帶來新的藥物，對抗從感冒到癌症的許許多多疾病。

敬請期待下文，說說肥胖症的最後一篇：燃燒吧，脂肪君！在這個系列故事的最後，讓我們離開當下，聊聊未來可能的減肥藥物吧。