魯白：記憶的科學｜視頻

導語：

2016年1月16日，《知識分子》主編、清華大學教授魯白在聽道論壇－知識分子專場中，帶來了關於記憶研究的公開演講，為現場及通過暴風影音直播的數千萬觀眾解讀了人腦記憶運作的奧秘。

饒有趣味的是，來自科學研究的結論與文學家對生命的洞察居然有異曲同工之妙。魯白在演講結尾引述了著名魔幻現實主義作家馬爾克斯的一段話：

Life is not what one lived,

but what one remembers it and

how one remembers it in order to recount it.

意思就是：生命的真諦不是你活過多少，而是你能記住和描述多少。

演講 | 魯白（《知識分子》主編、清華大學教授）

視頻製作 | 聽道

視頻校對 | 王國磊

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記憶的科學

【北京聽道】魯白：記憶與科學 http://v.qq.com/page/k/h/k/k018522f9hk.html

我們的生活離不開記憶，記憶是動物與非動物的最大差別之一，也是最重要的認知功能。想像一下，如果你剛吃完就忘了已經吃過了，吃了什麼，那是一種什麼樣的場景？

Gabriel Garcia Marquez是一位哥倫比亞作家，1982年諾貝爾文學獎得主。他的小說《百年孤獨》中的一章，寫了一個小故事：一場瘟疫，使得小鎮的居民們都得了失眠症和健忘症。他們忘掉了自己過去的經歷，然後又忘掉了周圍物件的名稱和功能。於是他們就將家裡所有的物件都貼上標籤，可是很快他們發現，自己連標籤上字的意義也忘掉了。最後他們再也認不得別人，甚至意識不到自己的存在。由此可見，記憶對我們的日常生活有多重要。

記憶到底是在哪裡發生的？我們有一句俗話叫做：將誰誰誰的話牢牢地記在心上。那是錯的，心是不能用來記憶的。人類對記憶的了解，很大程度上要歸功於一個人。名叫亨利·莫萊森 (Henry Molaison，H.M.)，既不是一個醫生，也不是一個科學家，而是一個普通人，是一位病人。在27歲的那年，他的癲癇發作得實在太嚴重了，醫生不得不決定對他進行開顱手術，將他雙側的顳葉皮層包括一個叫做海馬的腦結構給切除掉了。他的癲癇得到了控制，但是醫生意外地發現：在手術以後，H.M.的記憶出現了嚴重的障礙。

左邊這張圖，顯示了人的大腦的結構，藍色的這部分叫做海馬。H.M.的醫生正是用手術把海馬切除了。右邊這張圖，顯示了H.M.腦核磁共振圖像：黃色標記的圈標明兩側的海馬都已經被切除。H.M.的手術提示腦子裡的海馬結構對記憶至關重要。

我們現在知道記憶有很多種，按照時間的長短來分，可以有短時記憶和長時記憶。短時記憶一般以秒和分鐘來計算。長時記憶可以小時，天、甚至月、年來計算。另外一種記憶的分法，是按照記憶的功能。有一種記憶叫做工作記憶（Working Memory）。這種記憶是我們用來記電話號碼，或者將某種信息hold住幾秒鐘，以便做出下一個決定或判斷。這是一種短期記憶，用完以後後就扔掉，不需要保存，有點像計算機里的RAM memory。另外一種記憶叫做情節記憶，也叫作場景記憶（Episodic Memory），它是用來記住在一定的時間和空間當中的事務和情節。比如大家今天聽我演講，聽完以後會記住相當一部分內容，這種記憶就叫做情節記憶。還有一種記憶，叫做語義記憶（Semantic Memory），那是一種非常長期的、需要重複形成的記憶。比如你家的地址是什麼，你媽媽的名字叫什麼。

有趣的是，H.M.的手術以後，醫生們發現：他的工作記憶沒有問題，語義記憶也沒有問題。他的問題主要出在情節記憶。而且他對手術前已經形成的記憶保留完好，但是手術後不能形成新的記憶。這個意外的發現，使人們想到，海馬可能是主要參與情節記憶的形成。

通過長期的研究，人們意識到：記憶是可以由基因來調控的。什麼是基因？在細胞裡面有細胞核，核里有染色體。染色體展開後，是一種很長很長的雙鏈線性分子，叫做DNA。

DNA的遺傳信息是通過鹼基配對來傳遞的，一共有四種鹼基：ATGC，A與T相配對，G與C相配對。人類染色體上的DNA片段，由ATGC的不同排列組合而成，形成很多基因，通過轉錄和翻譯，產生了很多種蛋白質。蛋白質是一切生物學過程的主要執行者。有一種非常重要而且有趣的現象，叫做DNA polymorphism。我們每個人身上的DNA，99.999%都是一樣的，但是少數單個的鹼基會出現變異。A變成了T或C，G，等等。這種單核苷酸變異叫做single nucleotide polymorphism，英文縮寫是SNP。正是由於這種非常少量的SNP的存在，造成了個體的差異。今天在座的這麼多人，每個人都是不一樣的。你的長相，身高，個性脾氣，甚至你的認知功能，都是有差異的。

那麼人的記憶有沒有差別呢？這個記憶的差別是不是由某種基因上的SNP造成呢？這種基因怎麼樣調控記憶的呢？這些都是非常困難而有趣的生物學問題。我們實驗室與另外一位精神科醫生Danny Weinberg合作，對這一系列重要的問題進行了研究，取得了突破性的進展。

在人類所有的基因當中，對記憶最重要的一個基因，叫做BDNF，Brain-derived Neurotrophic Factor，中文叫做腦源性神經營養因子。BDNF基因上有一個SNP，在196位上從G變成了T，使得BDNF蛋白中的第66位的氨基酸從Valine變成了Methionine，BDNF有了所謂的V型和M型。人有兩套染色體：如果兩個BDNF都是V型，我們把它叫做VV；如果是只有一個是V，另一個是M，那麼就是VM，如果兩個都是M型，我們叫MM。

我們做了三個實驗，得出了三條很重要的結論。

第一個實驗，就是所謂的功能性核磁共振fMRI。我們讓志願者進入核磁共振，請他們做情節記憶的實驗。這時，腦子裡的海馬會被激活。我們把志願者的腦影像學圖分成兩組，一組是來自VV，另外一組是至少帶一個M的志願者，然後將這兩組圖一減，剩下的亮點，就是他們兩組人的差別所在。我們發現，這兩組人的差別，主要就在海馬這個地方。M的攜帶者在做情節記憶時海馬的激活相對比較少。所以我們得到的第一個結論是，BDNF M型攜帶者海馬功能較弱。

第二個實驗，直接看BDNF基因型對記憶的影響。我們從非常多的志願者中，選出一批人來做行為學實驗。他們的平均年齡在35歲左右，男女的比例基本上是一比一，教育程度是大學畢業，閱讀的能力幾乎都是百分之一百以上，我們也測了他們的IQ，他們的IQ也基本相似。然後我們來做三種不同的記憶的測試，我們發現不同BDNF基因型的人，他們的工作記憶沒有差別，語義記憶也沒有差別，唯一有差別的是情節記憶。這張圖顯示的，VV的人分數最高；VM的人差一點，MM的最差。這個差別可能達到15%到20%。所以我們的第二個結論是，BDNF的 M型，他的情節記憶會有所下降。

第三個實驗，為什麼BDNF基因型的這麼小的一個差異，會造成情節記憶的下降呢？這裡我們首先要了解的是，BDNF到底是什麼樣的一個蛋白。BDNF是腦源性神經生長因子，它的主要功能是促進神經細胞生長和神經細胞之間的連接。當神經元放電的時候，BDNF就會從細胞中釋放出來，調節神經細胞功能。我們通過體外的實驗發現，M型BDNF比V型BDNF的釋放少了那麼一點，少大概10%-20%的樣子。所以我們的第三個結論是，BDNF基因上一個鹼基的變化，會造成BDNF蛋白釋放的下降。

總結一下，V型BDNF的人和有M型BDNF攜帶的人有的差別在哪裡呢？M型BDNF攜帶者，他們海馬神經元在進行活動的時候，所釋放的BDNF有所下降。 這導致了他們的海馬在記憶活動中的的活化相對弱一點。因為海馬的活化對情節記憶至關重要，所以這些人在行為上就表現為情節記憶相對較差。

這個工作一發表，馬上得到了科學界的廣泛重視。為什麼大家認為這個發現很重要呢？第一，這是有史以來首次找到了調控人類認知功能的基因，而且是選擇性的調控情節記憶，對其他記憶沒有影響。第二，一個蛋白上單個氨基酸這麼小的一個變異，造成認知功能上的差異。這就解釋了人跟人之間的個體差異, 是有遺傳學基礎的。第三，這也代表了一種新的研究方式，就是先找到人的某種SNP，比較人的行為學，影像學的差異，然後再揭示其細胞生物學和分子生物學機制，這是一種所謂的反向的轉化醫學研究。

BDNF的V型和M型，是一種非常常見的DNA多樣性。據統計有20%的白人，是M型的攜帶者。中國人更高，有50%左右。也就是說，在座的聽眾中，有一半的人都是M型的攜帶者。大家可能開始擔心了，你們會問，我是V型還是M型？如果我是M型，會不會對我的記憶，或者腦功能的其他方面，造成什麼影響？一個不可置疑的現象，BDNF M型攜帶者對情節記憶有比較差的表現。這就使人想到，M型攜帶者與老年痴呆症有沒有關聯？

事實上有比較多的研究證明，M型攜帶者並不見得更容易得老年痴呆。但是，當他們得了老年痴呆後，退變速度可能比非攜帶者更快。

老年痴呆症，是1901年，由德國醫生阿爾茨海默發現的。在那一年，他看了一個病人，叫Auguste D。他發現這個病人有非常嚴重的記憶力缺陷，然後逐漸有一系列腦功能的紊亂，最後完全喪失記憶。六年以後，她去世了。通過對Auguste D的腦子的解剖，Alzheimer醫生髮現有兩個非常重要的現象。一是病人腦子裡面有很多蛋白質沉澱，就是plaque，二是神經細胞中有線狀的蛋白聚集，叫做tangle。後來這種病，就用他的名字命名，Alzheimers Disease, AD，也就是老年痴呆症。事實上AD不僅有短期記憶的退化，還有反應的遲鈍，常常伴隨抑鬱，還有理解力表達力的下降。

老年痴呆的發生和發展有一個變化的過程。從輕度到中度，最後進入重度痴呆期，那時她就認不出親人，有嚴重的記憶喪失，生活不能自理，最終就導致死亡。

老年痴呆症越來越成為巨大的社會問題。據WHO的估算，到了2050年，世界上65歲以上的老人中，將有13%患有老年痴呆症。AD也會對社會、對經濟造成巨大負擔。據統計，美國用於老年痴呆的費用，在2050年將是整個當年GDP的10%，也就是說，假如在2050年老年痴呆症還沒有辦法治療，美國的經濟將因為這一個疾病而垮台。

老年痴呆的一個非常顯著的障礙是海馬功能的喪失和情節記憶的降低，而BDNF作為一個神經營養因子，它的主要功能又是調控海馬的功能以及情節記憶。所以很容易想到，BDNF可不可以用來做葯，治療老年痴呆症。這個Disney的卡通，給AD病人甚至是正常人喝一個含有BDNF的牛奶，是不是就可以使老年痴呆的病人記憶力得到改善，或者是使正常人變得更聰明。事實上這是做不到的，因為BDNF是一種蛋白，吃下去之後很快被降解，活性就會隨之被破壞。另一方面，BDNF作為蛋白不能通過血腦屏障，無法進入到大腦。因此BDNF本身不能直接作為治療老年痴呆的藥物。

但是，我們可以設計幾種藥物研發的思路：因為BDNF在體內自然合成，我們可以嘗試找到一種小分子葯，穿過血腦屏障，促進腦內BDNF的合成。BDNF通過與其受體結合發揮作用，我們也可以設計一種藥物，可以與BDNF受體結合，代替腦子裡的BDNF發揮作用。還有一種辦法是細胞治療，將能夠合成BDNF的幹細胞導入腦中。這些研發工作很有挑戰性，也很有趣。

最後，我還是要用Gabriel Garcia Marquez的話，作為今天演講的結語。在他的自傳《Living to Tell the Tale》，中文名叫做《滄桑閱盡話人生》裡面有一段的話：

Life is not what one lived,

but what one remembers it and

how one remembers it in order to recount it.

意思就是：生命的真諦不是你活過多少，而是你能記住和描述多少。這句話非常精彩，闡述了記憶對人生有多重要。換一句話說，如果說人生的信條是應該過一個精彩有意義的生活的話，那麼如果你無法記住她，這一壯麗輝煌的生活又有什麼用呢？

簡言之：人生健忘，白活一場。所以，希望大家能夠記住你人生中那一幕幕精彩的故事。

謝謝大家。

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