維護科學的艱難歷程：美國轉基因魚商業化啟示

美國FDA批准商業化食用的轉基因三文魚

| 摘要 |

美國食品藥品管理局(FDA)2015年11月16日發布公告確定水優三文魚與非轉基因三文魚一樣安全可以食用，這標誌著轉基因三文魚在美國已經獲得美國政府權威機構的最終批准，依法可以商業銷售和食用。中國科學院水生生物所是全球獲得轉基因魚成功的第一個研究所，後來的研發依然居於世界同類研發的前沿，但中國沒有能夠在全球獲得商業化的事實，值得我們反思。

現行的轉基因作物、食品法規已經不適應新的生物技術的出現(主要是指基因編輯技術)。美國總統科技政策辦公室於2015年7月給美國農業部(USDA)、食品藥品管理局(FDA)和美國環保局(EPA)發了一個題為「制定生物技術產品的現代化法規體系」的備忘錄，要求這3個部委在一年內拿出草案供進一步討論。

如何調整我國生物技術產業的政策，需要中國各領域科學、法律專家以及政府部門統籌解決，對生物技術領域的產業化做一個全面的討論和決策。

文 | 王大元（中國水稻研究所）

1 美國批准轉基因三文魚

美國FDA(食品藥品管理局)2015年11月16日發布公告確定水優三文魚(首圖)與非轉基因三文魚一樣安全可以食用。 FDA是美國唯一一個審批轉全魚生長激素基因三文魚(以下簡稱轉基因三文魚)安全性的機構，他們的決定是終決。所以轉基因三文魚在美國已經獲得美國政府權威機構的最終批准，依法可以商業銷售和食用。

1.1 轉基因食品可商業化食用具有重大影響

首先，轉基因三文魚不僅是世界上第一個獲批可直接食用的動物來源轉基因的食品，而且相比來自玉米和大豆等轉基因作物的食品，走得更前沿。已經商業化19年的轉基因玉米和大豆主要用於飼料，用於食品添加劑(如澱粉、糖漿等)，直接食用雖然是合法的，但至今供消費者直接食用的轉基因甜玉米基本上尚未在美國超市銷售。轉基因大豆作為直接入口的食品是食用油。即19年前已獲批可以食用的轉基因玉米、大豆等多數不是作為直接入口的食物。可以預測，轉基因三文魚被批直接食用，將推動轉基因作物食品的直接食用。

其次，轉基因三文魚獲批可商業化食用的另一個重大影響，是將會促進接踵而來的其他轉基因動物性食品產業化。在水豐技術公司(AquaBounty Tech-nologies)三文魚等待審批的十幾年中，其實已有20家30種轉基因魚和轉基因動物正在研究開發之中 。其中有幾種已經向FDA申請商業化，排隊等候FDA的審批。轉基因三文魚的審批歷盡千辛萬苦的原因之一，就是FDA意識到只要批准了轉基因三文魚商業化，就會成為轉基因動物產業化的突破口和範例，為後面一大批送審的其他轉基因食用動物打開一扇大門，其影響不可估量。

轉基因「環境豬」(Enviropig)是加拿大的一個研究組研發的。這種環境豬能夠高效率地利用磷，故飼料中不需另外添加富含磷的飼料(減少飼料成本)，排出糞便中磷的含量比同類非轉基因豬少70%，減少了對環境的磷污染。 「環境豬」已經繁殖了8代，其遺傳穩定，等候FDA批准已達8年以上，下一個可能被FDA批准的轉基因食用動物就是 「環境豬」了，實際上美國的反轉團體意識到「環境豬」可能會被批准食用，已經在媒體上宣傳「我們不要吃轉基因的培根」。

另一個有潛力的/通過遺傳操作獲得的轉基因(GMO)豬2015年6月發表於Nature，報道了我國科學家與韓國科學家合作、通過基因編輯技術(也是一種GMO技術)研製出來的瘦肉型豬。

1.2 基於其安全性批准轉基因三文魚上市

安全性包括人直接食用的安全性和對環境是否有影響的生態安全性，這方面的文獻較多，簡單綜述如下。

(ⅰ) 人類食用方面的安全性。研製轉基因三文魚使用的轉植基因元件由大鱗大馬哈魚(王鮭)的生長激素基因的cNDA和美洲綿?抗凍蛋白基因的啟動子(promotor)組成。重組的全魚生長激素基因可讓三文魚在寒冷環境下仍然保持生長，使轉基因三文魚達到上市規格的生長周期從3年左右縮短到18個月。這兩個基因元件本身就存在於天然的人類食用的魚體中，在理論上對人體健康是沒有毒副作用的，但是FDA還是按照其規定的食品安全評價條款評估轉基因三文魚食品安全性的全過程實驗，結果表明食用轉基因三文魚沒有毒副作用。也就是說，在食品安全性和營養成分上，轉基因三文魚與非轉基因三文魚實質等同。 FDA在批准轉基因三文魚商業化的文件上開宗明義第一句話就指出了這點，所以轉基因三文魚的食品安全性在審批過程中始終沒有太大爭議。

(ⅱ) 環境是否影響其生態安全性。轉基因三文魚的生態安全性是被輿論考量較多的議題，人們擔心轉基因三文魚有可能與自然環境中的其他魚種發生有性交配，導致轉植基因漂移到自然魚中，影響物種的遺傳多樣性，或產生其他可能的未知風險。事實上，大量的研究結果表明，轉基因三文魚並不存在人們所擔心的生態風險。為了從根本上解決人們對轉基因三文魚生態風險的擔憂，申請者主要採取兩項防範措施: 一是在封閉環境中飼養轉基因三文魚，不讓轉基因魚逃逸到自然環境中去; 二是科學家培育出不孕不育的三倍體轉基因三文魚(香蕉和人工培育的無籽西瓜都是三倍體的)，即使逃逸出去，也不可能通過有性交配把轉植基因釋放給自然界的野生魚種。

1.3 轉基因三文魚的批准歷程

在2012年，美國FDA和EPA(環保局)已經聯合批准了三文魚的安全性，按照美國轉基因食用動物管理法規，在網上公布批准文件3個月，收集各界的反映，主要是收集轉基因三文魚在環境影響方面的公眾反應。

美國FDA面臨著強大的輿論壓力，在收集公眾意見3個月之後長達3年的時間內，並沒有繼續推動。原因是在所收集的公眾意見中，有300個環保組織反對、上百萬美國公眾聯名簽署反對批准轉基因三文魚商業化，還有40位國會議員口頭表示反對轉基因三文魚食用。甚至在2015年年初，加拿大漁業海洋部(Canadian Department of Fisheries and Oceans，DFO)公開發布了一個481頁的有關轉基因三文魚的安全實驗報告——其對轉基因三文魚的生態風險評估與美國FDA的結論相反，指出水豐技術公司的轉基因三文魚免疫力低，容易患病。同時還發現不同養殖條件下轉基因三文魚的生長速度不同等現象。國際上的主要環保公司Friends of the Earth也利用加拿大的實驗結果給FDA施壓，要求停止審批轉基因三文魚 。

自然生態系統中的種群生存力與繁殖力是客觀評價轉基因魚生態風險最關鍵的指標，而轉基因魚的種群生存力與繁殖力受一系列適合度參數的綜合影響，單一因子的研究結果不能對轉基因魚的生態風險作出全面客觀的評價 。研製轉全魚生長激素基因三文魚的目的是為了促進其快速生長，而不是為了增強其抗病能力。與加拿大DFO關於轉基因三文魚生態風險的結論剛好相反，容易患病的轉基因三文魚生存力低下，被人工選育淘汰; 即或其逃逸到自然環境後，也不會形成優勢種群而影響生態平衡，因此將不會導致生態風險。

另一方面，轉基因三文魚的生長速度在不同養殖條件下不一致，與養殖模式有關，更與轉基因魚家系選育的純度有關，也就是說也可能與FDA和DFO評估所使用的轉基因三文魚家系不同有關。具體來說，轉植生長激素基因的促生長效應與其表達水平有關，既不能太低，也不能太高。表達水平太低就不能促進魚的生長，表達水平太高則會影響受體魚的內穩平衡。同時，轉植生長激素基因表達產物還需與受體魚相關基因表達協同才可能發揮促生長作用。所以在育種過程中，要從大量的轉基因魚群體中篩選出轉植生長激素基因表達水平與整合位置均合適的個體，並通過至少3代以上的遺傳穩定性篩選實驗，才可能建立一個性狀優良的轉基因魚家系。現在情況表明，美國FDA對轉基因三文魚的生態風險作出了客觀的判斷，沒有採信加拿大FDO的相左意見。

美國政府批准轉基因三文魚的過程和決定是嚴格保密的，直到2015年11月份FDA才突然公開批准了轉基因三文魚商業化。連申報單位水豐技術公司事前也毫不知情。

從上面的介紹可以知道，美國批准轉基因三文魚的過程是一個維護科學的艱難歷程，以至於FDA最後的批准書中的第一句話是: 經歷了一個詳盡和苛刻的科學評估， FDA終於做出了轉基因三文魚在食用安全性和營養成分上與任何非遺傳操作的大西洋三文魚相同的結論 。

美國批准轉基因三文魚商業化的決定還有另外兩項主要內容: 穩步開發，無需標識。前者指目前只能在加拿大的封閉環境中生產不育的三倍體三文魚魚卵(每年可以生產10萬個魚卵)，然後運到巴拿馬的封閉環境中將這些不育的三倍體魚卵餵養到1~2公斤，就地安樂宰殺後，運送到超市出售。後者規定，在標識問題上，終端銷售用戶出售的轉基因三文魚無需標識，但進貨的超市需要知道是轉基因的。

1.4 獲批的轉基因三文魚的商業化前景

FDA公布批准水豐技術公司的轉基因三文魚商業化直接食用之後不到3周，美國、加拿大公眾的反對輿論在各大媒體均有報道。在加拿大，環保組織已經起訴加拿大政府允許美國公司在加拿大生產轉基因三文魚魚卵，美國環保組織 「 食品安全中心」(Centerfor Food Safety)也開始起訴FDA，目的是阻止轉基因魚的銷售 。另外還有一些環保專家也開始批評FDA批准轉基因三文魚安全上市食用的決定。在歐洲和日本還未見重要反對組織的活動，但歐洲食品局(EFSA)在8年前制定轉基因食品標識法時，就預計到轉基因三文魚有朝一日會被批准作為食品，所以已經預留了轉基因三文魚一旦上市後如何做標識的規定。

轉基因三文魚最終能否規模性地商業化，這取決於在推廣的過程中是否會出現安全性問題和價格是否具有競爭力。美國FDA只批准局限的安全性養殖範圍，實際上限制了轉基因三文魚的產量。我們僅分析轉基因三文魚的價格競爭力。

人工飼養三文魚的早期階段，曾遇到有機食品領域的利益集團反對，但由於人工飼養三文魚的生長速度比野生三文魚快，現在美國市場上的價格是，野生三文魚的市場價格約14美元/磅，人工飼養三文魚的市場價格約7美元/磅。美國三文魚70%以上來自於人工飼養，供應主要來自進口，中國是美國進口人工飼養三文魚的第6位供應國。 USDA統計2014年進口的三文魚為24.3萬噸，價值24億美元，進口價約4.5美元/磅。可見，轉基因三文魚將來是否能在商業市場上站穩腳跟，主要取決於其價格。由於轉基因三文魚的生長周期比非轉基因三文魚短一倍，所以其超市價格降到4美元/磅是很可能的，到了接近於雞的這種價格，想要阻止轉基因三文魚大規模商業化幾乎是不可能的了。

2 中國的遺憾

中國科學院水生生物所的朱作言團隊首次把農藝性狀基因轉到魚的研究工作結果發表於1985年的德國應用魚類學雜誌Z Angew Ichthyol。 1990年11月，美國《紐約時報》用了半版介紹朱作言的轉基因魚研究，指出他的研究比美國同行的轉基因魚領先了3年。實際上朱作言的這項工作不僅在國際上開闢了轉基因魚研究新領域，而且也是農業動物轉基因育種的首次試水。

許多人以為中國科學院水生生物研究所的轉基因魚研究雖然國際上首報，但以後就沒有多少進展，被美國超越了。實際情況並非如此。中國的轉基因魚研究至今仍然走在國際前列。

1991年，中國科學院水生生物研究所的研究團隊就已構建了全部由中國鯉科魚類基因元件組成的「全魚」基因構建體。他們將由鯉魚肌動蛋白啟動子驅動的草魚生長激素基因(不帶任何質粒載體和篩選標記序列，他們稱之為「全魚基因」)導入黃河鯉受精卵，研製出轉「全魚生長激素基因」黃河鯉(以下簡稱轉基因鯉)。

在同等養殖條件下，轉基因鯉平均生長速度比對照黃河鯉快52.93%~114.92%，餌料轉化效率提高約18.2%，當年就可以達到上市規格，縮短了一半的養殖周期，降低了養殖成本和風險，同時大大降低了勞動強度。

查閱水豐技術公司向美國FDA申報轉基因三文魚的4個文件和世界衛生組織(WHO)與糧農組織共同合辦的GODEX有關審批轉基因動物的法規，比較中國科學院水生生物研究所的轉基因鯉和美國的轉基因三文魚研發進展，發現轉基因鯉的食品安全和生態安全評價研究不僅完全符合FDA和CODEX的要求，而且部署更為超前，實驗更為充分，數據更為詳盡。

中國科學院水生生物研究所團隊按國家Ⅰ類新葯的毒理學實驗規範，於1999年完成了轉基因鯉(吉鯉)的食品安全評價工作，比美國的類似實驗提前完成(1999年完成實驗，論文2000年2月發表)。隨後又完成了致敏性等評價，發現轉基因鯉與對照鯉具有實質等同性。2000年，我國的研究團隊完成了轉基因鯉中試，比美國的水豐公司的轉基因三文魚中試早了2年。2010年，轉基因鯉的生態風險評價研究已經持續進行了8年，也比美國水豐公司轉基因三文魚完成得早，種群適合度評價研究的內容基本相似 。

並且，他們還自行設計並構建了一個面積為6.7 hm2 、安全設施齊備的人工模擬實驗湖泊，從個體、種群和群落等不同層次上，對轉基因鯉與對照鯉在人工模擬的自然生態系統中的適合度，以及轉基因鯉對湖泊生物群落結構及生態系統的影響等進行了全面評估，發現在野生鯉自然分布的水域，轉基因鯉的生態風險不會高於對照鯉，美國轉基因三文魚缺乏如此大的時間尺度和空間尺度的生態評估。

如果不是後來眾所周知的中國創新環境問題，中國不僅是全球第一個完成轉基因魚研究的國家，也會是全球第一個把轉基因魚商業化的國家。現在美國成了第一個轉基因魚商業化的國家，我們從中可以吸取許多有益的經驗，推動我國的自主創新發展。

3 亡羊補牢，為時不晚

我國包括轉基因生物在內的生物技術的研究工作在國際上並不落後。例如在中央領導的直接關注下，科技人員在阻擊美國轉基因棉花佔領我國市場上取得重大成功。現在中國95%的棉花都是具有自主知識產權的轉基因抗蟲棉。15年下來，僅種子產業和棉花產業的累計產值就達120~150億美元(未包括由棉花製作的衣服等二級產品的產值)，大大超過了國家投資轉基因重點專項約30億美元的投資。

但是另一方面，我國去年進口轉基因大豆7200萬噸，是我國自產大豆的6倍，進口金額為250億美元，過去10年累計進口的轉基因大豆費用約2500億美元(約1.6萬億人民幣)。因此，我國發展轉基因大豆的潛力是巨大的。

本文不分析討論轉基因作物和食品政策問題，如何調整我國生物技術產業的政策，需要有關領導部門統籌解決。美國政府認識到，為了適應新的生物技術的出現(主要是指基因編輯技術)，必須修改現行的轉基因作物、食品法規。美國總統科技政策辦公室於2015年7月給美國農業部(USDA)、食品藥品管理局(FDA)和美國環保局(EPA)3個部委發了一個題為「制定生物技術產品的現代化法規體系」的備忘錄，要求這3個部委在一年內拿出草案供進一步討論。

我國政府有關領導部門是否應該召開一個有各領域科學、法律專家以及領導部門官員參加的會議，對生物技術領域的產業化做一個全面的討論和決策，值得認真考慮。

原文題為《美國轉基因三文魚商業化的啟示》，載《科學通報》，本文獲授權刊發，略有修訂。

王大元. 美國轉基因三文魚商業化的啟示. 科學通報

Wang D Y. Implications of US GMO Salmon approved for commercial food use (in Chinese). Chin Sci Bull,

doi: 10.1360/N972015-01395

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