如何評價中科大發現的環狀非編碼 RNA ?

01-27

(安徽日報)本報訊非編碼RNA（核糖核酸），被稱為生命體中「暗物質」。日前，中國科學技術大學單革教授實驗室發現一類新型環狀非編碼RNA，並揭示了此類非編碼RNA的功能和功能機理。成果發表在國際知名雜誌《自然·結構和分子生物學》上。
非編碼RNA是一大類不編碼蛋白質，但在細胞中起著調控作用的RNA分子。正如宇宙間存在著許多既看不到也感覺不到的「暗物質」「暗能量」一樣，在生命體這個「小宇宙」中，也存在這樣的神秘「暗物質」—非編碼RNA。
越來越多的證據表明，一系列重大疾病的發生髮展與非編碼RNA調控失衡相關。
環形RNA分子最近數年才引起研究人員注意，而此前的研究主要集中於線形RNA分子。單革教授實驗室發現的新型環狀非編碼RNA，被命名為外顯子-內含子環形RNA。在論文中，他們還對這類新型環狀非編碼RNA為何會成為環形而不是線形分子進行了研究，發現成環序列兩端經常會有互補的重複序列存在。

這個發現有什麼意義？現在國際上研究到了什麼水平？環狀RNA是如何轉錄出來的？

就不匿了。

本科生

利益相關：和下文中提到的一位老師見過面，兩位老師郵件交流過。關注RNA biology。

環形RNA（Circular RNAs，circRNAs）是一類由外顯子反向剪接成環或內含子套索來源的非編碼RNA。早在20世紀90年代研究者就捕獲到環形RNA的存在(Capel et al., 1993)（而不是上文某個答案說的2013年，2013年是因為環形RNA作為miRNA分子海綿的功能被揭示，才讓miRNA重新進入人們視野），然而由於當時研究水平和測序技術的限制，環形RNA一直被認作是毫無生物學功能的錯誤剪接副產物。近年來隨著高通量測序手段的發展，大量的環形RNA在真核生物細胞中被檢測出來，它們在轉錄水平和轉錄後水平上的生物學功能也逐漸被揭示。

具體的生化特性前幾個答案已經說了足夠多。這裡補充幾點。

1. 外顯子來源的環形RNA作為非編碼RNA的一種，是從pre-mRNA進一步加工、反向剪接而來的。內含子來源的環形RNA則是由於在典型剪接（canonical splicing）時期形成的一些穩定RNA套索結構（lariat RNA）3末端被降解，而剩餘的套索成分通過形成ciRNA避免了脫支（debranching）過程(Y. Zhang et al., 2013)。其在剪接分支點處有2-5磷酸二酯鍵，能被脫支酶選擇性水解。這點可與3-5連接的exonic
circRNA相區分。

2. 「他們還對這類新型環狀非編碼RNA為何會成為環形而不是線形分子進行了研究，發現成環序列兩端經常會有互補的重複序列存在。」外顯子來源的環形RNA產生機制的充分非必要條件是成環外顯子兩側的內含子上要有反向互補配對序列（不僅僅是Alu序列），這一點是由中科院上海生命科學研究院的陳玲玲老師和楊力老師實驗室最早發現的（在她們之前，Jeck也發現了Alu序列的影響）。p.s.這對夫婦在目前做環形RNA的學者中十分權威、學術成果又多又好。他們實驗室開創了Poly(A) minus RNA-seq，率先發現了內含子來源的環形RNA，發現了反向互補配對序列的存在，發現了環形RNA能和Pol II作用。（最後一點也是單老師研究的靈感之一）

目前學術界已研究出來的環形RNA的功能有幾點：

1. 能夠作為miRNA的分子海綿，結合miRNA進而影響miRNA的功能。

2. 能夠和pre-mRNA的線性剪接競爭

3. 能夠和RNA結合蛋白（Ago，Pol II，QKI...etc.)，剪接因子（muscleblind）等作用，能夠調節parent gene的轉錄速率。

4. 能翻譯（這篇文章......大家自己看吧，由北卡的王澤峰老師實驗室發的。）

5. 目前暗示可能在突觸發育、EMT等過程中有影響。（今年最新發的一篇cell和一篇nature neuroscience，但都沒有直接的證據表明能影響表型）

在過去對於外顯子來源的環狀RNA的研究中，已經發現，一個、兩個甚至多個外顯子可以成環，現在單老師發現外顯子和內含子的組合也能形成環形RNA。他們還給出了強有力的證據表面環形RNA能夠和Pol II互作。

個人覺得，這個發現是錦上添花。（本來決定不做評價的還是默默地給出了幾條評價）

默默給出一張新發的cell關於環形RNA的圖片。

其實才沒有暗物質什麼的那麼玄乎呢~(????)

再默默地吐槽一下，目前學界做環形RNA的大多在歐洲（如德國）、澳洲，中國和美國也有。其中，寫那篇著名的Detecting and characterizing circular RNAs的Jeck同學和所在實驗室的Sharpless老闆都不做環形RNA了，心好累。

最後附上文章涉及到的所有參考文獻

Ashwal-Fluss, R., Meyer, M., Pamudurti, Nagarjuna R., Ivanov, A.,
Bartok, O., Hanan, M., . . . Kadener, S. (2014). circRNA Biogenesis Competes
with Pre-mRNA Splicing. Molecular Cell,
56(1), 55-66. doi: 10.1016/j.molcel.2014.08.019

Capel, B., Swain, A., Nicolis, S., Hacker,
A., Walter, M., Koopman, P., . . . Lovell-Badge, R. (1993). Circular
transcripts of the testis-determining gene Sry in adult mouse testis. Cell, 73(5), 1019-1030.

Conn, S. J., Pillman, K. A., Toubia, J., Conn, V. M., Salmanidis, M., Phillips, C. A., ... Goodall, G. J. (2015). The RNA binding protein quaking regulates formation of circRNAs. Cell, 160(6), 1125-1134.

Hansen, T. B., Jensen, T. I., Clausen, B.
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Natural RNA circles function as efficient microRNA sponges. Nature, 495(7441), 384-388. doi: 10.1038/nature11993

Jeck, W. R., Sharpless, N. E. (2014).
Detecting and characterizing circular RNAs. Nat
Biotechnol, 32(5), 453-461. doi: 10.1038/nbt.2890

Jeck, W. R., Sorrentino, J. A., Wang, K.,
Slevin, M. K., Burd, C. E., Liu, J., . . . Sharpless, N. E. (2012). Circular
RNAs are abundant, conserved, and associated with ALU repeats. Rna, 19(2), 141-157. doi:
10.1261/rna.035667.112

Li, Z., Huang, C., Bao, C., Chen, L., Lin, M., Wang, X., ... Shan, G. (2015). Exon-intron circular RNAs regulate transcription in the nucleus.Nature structural molecular biology, 22(3), 256-264.

Memczak, S., Jens, M., Elefsinioti, A.,
Torti, F., Krueger, J., Rybak, A., . . . Rajewsky, N. (2013). Circular RNAs are
a large class of animal RNAs with regulatory potency. Nature, 495(7441), 333-338. doi: 10.1038/nature11928

Wang, Y., Wang, Z. (2014). Efficient
backsplicing produces translatable circular mRNAs. Rna. doi: 10.1261/rna.048272.114

You, X., Vlatkovic, I., Babic, A., Will, T., Epstein, I., Tushev, G., ... Chen, W. (2015). Neural circular RNAs are derived from synaptic genes and regulated by development and plasticity. Nature neuroscience, 18(4), 603-610.

Zaphiropoulos, P. G. (1997). Exon skipping
and circular RNA formation in transcripts of the human cytochrome P-450 2C18
gene in epidermis and of the rat androgen binding protein gene in testis. Molecular and Cellular Biology, 17(6),
2985-2993.

Zhang, X. O., Wang, H. B., Zhang, Y., Lu,
X., Chen, L. L., Yang, L. (2014). Complementary sequence-mediated exon
circularization. Cell, 159(1),
134-147. doi: 10.1016/j.cell.2014.09.001

Zhang, Y., Zhang, X. O., Chen, T., Xiang,
J. F., Yin, Q. F., Xing, Y. H., . . . Chen, L. L. (2013). Circular intronic
long noncoding RNAs. Mol Cell, 51(6),
792-806. doi: 10.1016/j.molcel.2013.08.017

西工大生物狗路過，

首先基因中心法則大家應該知道吧，不知道中心法則的請自行百度再回來看，在中心法則中提到DNA是生物遺傳物質的載體，而蛋白質是生物的表型體現，

我們知道每個生物的遺傳物質是固定的，而在生物不同細胞中表達的蛋白有不同，這就要靠連接DNA和蛋白的關鍵因子也就是RNA來發揮作用，

那麼要想在細胞中表達不同的蛋白，一種方法是使DNA轉錄出不同種類或不同水平的RNA，這個環節大多是一些由蛋白組成的調控因子乾的。然後，另一種調控方法就是控制轉錄出來的 RNA無法或者不能全部翻譯成蛋白，

這時候高潮來了，一開始，人們以為所有的RNA都能翻譯成蛋白，後來，發現了內含子，也就是說不是RNA整段都能被翻譯，再後來發現了非編碼RNA,,這些RNA有長有短，其功能就是調節那些本來要成為蛋白的RNA讓他們無法順利功成名就，

最近幾年對非編碼RNA的研究愈來愈火，在非編碼RNA中，有一類已經被研究較為透徹的短非編碼RNA又叫微小RNA,micro RNA，目前發現其作用就是和它的靶向RNA結合，然後抑制後者的翻譯水平，當然，近年來也有人發現這類RNA也有增強翻譯能力的功能，個人覺得有點玄乎……不予評論…

在非編碼RNA中，較長的一類叫long nocoding RNA，目前對他們的研究較少，因為片段較長所以功能也不確定，有些 long nocoding RNA甚至是一些編碼DNA序列的反義鏈轉錄而成， long nocoding RNA對自己靶向RNA的調控也並未完全是抑制，目前已經有 long nocoding RNA促進蛋白表達的證明，對於這個，二軍醫大的曹雪濤院士目前在世界頂尖水平。

最後說起環狀RNA，環狀RNA最早發現於2013年，目前對它的相關報道極少，目前我們只知道它可以結合之前我們提到的micro RNA ，可以作為後者的一個倉庫，那麼一個環狀RNA可以和多個和多種micro RNA結合，可以作為細胞內調控甚至細胞間通訊的重要工具。目前對於環狀RNA的基因文庫構建正在進行中，相信很快會在該方向有重大突破，

我國的在非編碼RNA的研究領域，尤其是 long nocoding RNA和環狀RNA領域一直處於世界前列。

歡迎移步這裡

中科大新發現的環狀非編碼RNA有什麼特別之處？ - 知乎用戶的回答

以及

對「非編碼 DNA」的最新研究成果包含了哪些具體內容？ - 知乎用戶的回答

謝邀。

這幾天放假在家，我沒有關注新文章。不過Nature子刊我只follow Nat. Nanotech.和Nat. Chem.兩種，橫豎我也沒興趣看這篇文章。發了子刊確實值得恭喜，何況這一子刊水平還不低。但是研究本身太偏RNA biology了，我也無法評論。開學過後可以列印出來給隔壁實驗室的boss讓他comment一下。

我就新聞本身談談看法。有些研究是可以為公眾所知的，比如清華熱衷於報道的結構生物學的工作，或者像張益唐的工作，大化所之前那個合成氣變換還是費托合成之類的工作，這些都是值得讓公眾知道、理解、欣賞的。還有一些研究儘管意義重大，但是不適合進入公眾傳播領域，只要在科學新聞裡面寫一篇短評，或者在《科技日報》裡面佔一個偏僻的版面就夠了。比如說余金權老師做了一個碳氫鍵活化的雜環合成工作也發表到了Nature；再比如NIBS邵峰老師他們在Nature上發了一個Rho GTPase在感染過程中的作用的文章，做的也很不錯；還比如吳雲東院士苦心孤詣研發了一種新的力場。這些研究意義也非常重要，或具有很高的理論價值，或具有廣闊的應用前景，但是對於公眾來說畢竟屬於細枝末節的問題，既缺乏宏大的背景，又包含晦澀的邏輯，為非專業人士所不能理解。一個蛋白，解出來，它很美，就已經很有傳播的意義了。一個碳氫鍵活化，非專業人士很難從一大堆結構式中看出個所以然來，你還不是學術方面的專家，硬要講給大眾聽，就難免成為本報道的這種怪論。

新聞提供的信息量很少，啥都看不出來。「外顯子-內含子」這樣的術語應該是描述基因的，說明是編碼RNA的特點。從最後一句話看，似乎就是hairpinRNA其中一段倒序，然後是通過鹼基互補相連的，而非真正的3『-和5』共價相連的環狀分子。不過隻言片語說的很模糊，沒看到文章不好評論。

新聞報道中的」暗物質「已在我的親朋好友中造成恐慌了，他們怕湮滅。我只能對他們說」暗物質「的意思是人們只是知道有這麼個東西，但是不了解他~難道我要給他們補補分子生物學嗎？

樓上各位說的很好我再補充點生物學意義。不啰嗦了直接上圖

請看上面這篇文章。是講miRNA和癌症的。

如果題主對這方面感興趣的話可以在ncbi上輸入「miRNA"看下現在這方面的研究是個啥狀態。

至於報道裡面的那篇文章，我谷粉搜搜了下，只被引用一次

（可能是剛出來的成果），而且引用還只是Science China life science 中一篇中國人寫的報道：

PS：最近國內的生物方面報道為了通俗易懂，編輯都開了腦洞，什麼有科學家望餓死癌細胞啊，什麼熟雞蛋變生雞蛋啊，還有這回的發現生命中的暗物質啊，這些報道確實有利於科學傳播，不過還是希望各位看見這些報道在激動過後學會利用互聯網考證下，弄明白是咋會事。

最後推薦幾個網站（僅就我熟悉的生物領域而言）：ncbi(想了解這個網站自行百度），谷粉搜搜（谷歌公司為天朝用戶量身打造的產品，不用翻牆，我現在在家用的是陝西廣電的網沒被屏蔽，在學校的時候也沒被屏蔽），Elsevier（Cell就是它旗下的)，小木蟲論壇的文獻求助板塊（你可以求助到一些在原網站不是免費下載的文獻）。還有遠離中國知網，那就是個巨大的坑（別的領域我不知道，僅就生物）。想看報道的話，請關注生物谷，上面的大部分報道都有原文鏈接。

題主如果感興趣的話，可以看下《基因的分子生物學》第18章：調控RNA。

非編碼RNA能調控基因表達很正常啊。唯一的新意在於是環狀的，不過我們有那麼多線性ncRNA都沒整明白，慢慢探索唄。

不過什麼暗物質呀什麼的，那就是純屬瞎扯。沒弄明白的東西慢慢研究，別整那些玄之又玄的東西。而且它跟物理上的暗物質半點關係都沒有。

沒錯，我就是生物專業的，我知道我們專業就業不好。你們不用再黑了。

割一下。

至於環狀ncRNA是怎麼轉錄出來的，介紹裡面有寫吧。是因為它的末端互補。我猜測是線性轉錄，而後加工成環狀的。

國外的網怕題主翻不過去，湊活用一下百度雲

這是原文獻。

nsmb.2959.pdf_免費高速下載

求不噴。。。。。。

我很好奇，今年高考娃門的生物又有看頭了。

我來說一說出這個成果的實驗室的單革教授，絕對是奇葩。他居然在本科生課堂上說，中國人愛睡午覺是劣等民族的表現，就像印度人和非洲人。而高貴的北歐人西歐人都從不睡午覺。還說美國人的課堂從來不笑，不像中國學生沒素質，喜歡在課堂上笑。。。搞得所有同學下課都在罵他，不罵的人被看作叛徒。。

首先環狀非編碼RNA早就有人研究了，並不是新東西。但是其生物功能還有待進一步研究。

環狀RNA在2013年有兩篇back-to-back的Nature文章，揭示其作為微RNA海綿的作用在轉錄層面對基因表達進行調控。這兩篇文章的引用次數都已經達到200次左右。

http://www.nature.com/nature/journal/v495/n7441/full/nature11928.html

http://www.nature.com/nature/journal/v495/n7441/full/nature11993.html

好多人寫了很多，但是就目前的研究進展來看，沒啥大用處。

目前沒有找到特異的環狀RNA功能模式，並且環狀RNA的丰度一般也就1%，在目前尚未發現可以特異性識別環狀RNA的蛋白的情況下，環狀RNA更可能僅僅是剪接的噪音。

文獻就不列了，目前環狀RNA的高分文章還沒能回答功能模式的問題。

希望被打臉，如果有突破性的文獻被發表我會回來更新答案

ps, 個人建議，課題選擇慎重環狀RNA

環狀RNA功能研究的利器--circRNA過表達載體

吉賽生物 · 2016-03-09 11:05

環狀RNA（circular RNAs,circRNA）不同於一般的線性RNA分子，它是閉合環狀結構的RNA分子，這種特別的結構註定其研究方法的特殊性，目前通過測序的方法可以輕鬆篩選出circRNAs分子，但進一步的分子機制研究涉及關注的單個circRNA功能研究，如目標circRNA的過表達和siRNA敲低。對於circRNAs的功能性過表達（Gain of function）研究，研究者多基於circRNAs的側翼序列特徵，PCR分段擴增目標circRNAs的側翼Alu序列或內含子互補序列上下游各200-1000bp序列和目標circRNAs序列，構建CMV啟動子的表達載體。其分段擴增步驟複雜，構建周期長，且過表達倍數有限。

圖3 circRNAs的側翼序列特徵

..吉賽生物利用專利技術已成功研發出特異性準確過表達circRNAs的表達載體。率先為研究者提供簡便高效的circRNAs過表達研究工具。

.現已推出pCD-ciR、pLO-ciR和pLCDH-ciR三種circRNAs表達載體，適用於普通真核表達，慢病毒包裝，綠色熒光和嘌呤黴素篩選等多種用途。該載體含有吉賽生物專利技術的circRNAs環化表達框架，載體轉染細胞後可通過RNA剪切形成circRNAs分子。研究者僅需以PCR擴增目標circRNAs的線性序列，克隆進表達載體中即可，大大簡化實驗步驟，節約時間。

圖4 吉賽生物circRNAs表達載體

..吉賽生物已應用circRNAs表達載體構建100多個目標circRNAs的過表達載體，並在HEK293、SH-SY5Y、Hela、Ej、T24、HepG2和MHCC-97H等多種細胞系中完成驗證，吉賽生物circRNAs表達載體有如下特徵：

1）過表達效率高。circRNAs表達載體上加有吉賽生物專利技術的上下游環化框架，驗證過的所有circRNAs都能顯著過表達50倍以上，最高可過表達800倍。

2）序列環化準確。環化框架內部引入吉賽生物專利技術的環化介導序列，有效保證目標circRNAs的線性序列準備環化，驗證過的所有circRNAs都能準確環化，無鹼基添加或缺失。

3）過表達穩定性高。驗證過的目標circRNAs從200bp到2500bp序列都能實現準確高效過表達。

4）適用範圍廣。pCD-ciR可轉染細胞瞬時表達，pLO-ciR和PLCDH-ciR可轉染細胞瞬時表達，也可包裝慢病毒構建穩定細胞系，PLCDH-ciR可同時表達GFP熒光和Puromycin抗性基因，可以方便地進行篩選。

研究者可使用吉賽生物的circRNAs構建過表達載體，轉染細胞驗證並進行後續功能研究，也可由吉賽生物提供過表達載體構建與驗證服務。

.案例.

以PLCHD-ciR構建circ8732的過表達載體，轉染HEK293細胞，48h後以RT-qPCR驗證，PCR產物測序驗證。RT-qPCR結果顯示circ8732過表達620倍，測序結果顯示環化準確。

環狀RNA簡介

..環狀RNA（circular RNAs,circRNA）是一類具有閉合環狀結構的RNA分子，早在20世紀八十年代即有研究報道，但由於其表達丰度低，文獻報道較少，一直被認為是RNA轉錄剪切的罕見錯誤而被忽視。直到2012年開始有研究者開始大批量鑒定circRNAs，從古生菌、線蟲、小鼠和人類細胞鑒定出大量circRNAs，揭示circRNA大量存在於真核轉錄組中，是細胞基因表達的一個普遍現象，並可能發揮重要的生物學作用。進一步研究表明circRNAs在不同物種中高度保守，多數circRNAs表達水平與對應的線性RNA相當，部分circRNAs表達水平可超過線性RNA表達量的10倍，且其表達具有一定的組織、時序特異性。circRNAs具有閉合環狀結構，不易被核酸外切酶降解，比線性RNA更穩定。

.已有研究表明circRNAs在中腦發育、帕金森、阿爾茲海默病和腫瘤發生中發揮重要作用。

近幾年研究證實或推測circRNAs的功能主要有：

（1）充當ceRNA或miRNA海綿（miRNA sponge），通過MRE(microRNA response element, MRE)競爭性結合miRNA調節基因的表達。例如ciRS-7/CDR1as 和Sry可以結合miRNAs而不被降解，可能是潛在的ceRNA分子。

（2）通過鹼基互補配對直接調控其他RNA表達。例如CDR1as能與CDR1 mRNA互補配對, 從而增強CDR1 mRNA的穩定性；

（3）與蛋白質結合，例如CDR1as能與阿格蛋白(Argonaute,AGO)緊密結合。

（4）作為翻譯的模板指導蛋白質的合成。

（5）與聚合酶II（RNA polymerase II，Pol II）相互作用以順式作用調控宿主轉錄活性。例如circEIF3J和circPAIP2通過與U1 snRNP和PolⅡ形成複合體，結合到其宿主基因的啟動子區域調控其表達。

圖1已證實或推測circRNAs的功能

.circRNAs由於其特有的結構和複雜的功能機制，對其研究起步較晚，但已證實其具有重要的調控作用並在疾病發生中發揮重要作用，成為RNA和轉錄組研究的熱點。對circRNAs的功能和機制研究工具也趨於成熟。

.circBase資料庫（circBase）中已收錄人的circRNAs 9萬多個，同時收錄小鼠、線蟲和果蠅等物種的circRNAs。

.Circular RNA Interactome資料庫（Home）可用來預測circRNAs與miRNAs和RBPs的結合位點。

.計算機軟體find_circ(Memczak et al,2013)、CIRCexplorer(Zhang et al,2014)和CIRI(Gao et al,2015)都被用來預測鑒定circRNAs。

.circRNA晶元或測序方案（CircRNA-Seq）是目前高通量篩選circRNAs的重要技術手段。

圖1近期研究鑒定的人類circRNAs

參考文獻：

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3. Ashwal-Fluss R, Meyer M, Pamudurti NR, Ivanov A, Bartok O, Hanan M, et al. CircRNA biogenesis competes with Pre-mRNA splicing. Mol Cell. 2014;56(1):55–66.
4. Hansen TB, Jensen TI, Clausen BH, Bramsen JB, Finsen B, Damgaard CK, et al. Natural RNA circles function as efficient microRNA sponges. Nature. 2013;495(7441):384–8.
5. Memczak S, Jens M, Elefsinioti A, Torti F, Krueger J, Rybak A, et al. Circular RNAs are a large class of animal RNAs with regulatory potency. Nature. 2013;495(7441):333–8.
6. Ivanov, A., Memczak, S., Wyler, E., Torti, F., Porath, H.T., Orejuela, M.R., Piechotta, M., Levanon, E.Y., Landthaler, M., Dieterich, C., and Rajewsky, N.Analysis of intron sequences reveals hallmarks of circular RNA biogenesis in animals.Cell Rep. 2015; 10: 170–177.
7. Jeck, W.R., Sorrentino, J.A., Wang, K., Slevin, M.K., Burd, C.E., Liu, J., Marzluff, W.F., and Sharpless, N.E.Circular RNAs are abundant, conserved, and associated with ALU repeats.RNA. 2013; 19: 141–157.
8. Liang, D. and Wilusz, J.E.Short intronic repeat sequences facilitate circular RNA production.Genes Dev. 2014; 28: 2233–2247.
9. Jeck WR, Sharpless NE. Detecting and characterizing circular RNAs. Nat Biotechnol. 2014;32(5):453–461.
10. Wang Y, Wang Z. Efficient backsplicing produces translatable circular mRNAs. RNA, 2015, 21: 172–179.
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