面對自私的質粒，細菌要如何反擊？

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在上一篇文章《自私的質粒》中，我們將質粒看作是自私的寄生體，它們一旦進入細菌就會長期駐紮，為了不被拋棄甚至不惜釋放毒素威脅細菌。然而，細菌對於質粒真的束手無策嗎？可是細菌也不是吃素的（可能……也不算是吃肉的？），這次我們就來說說細菌常見的防禦手段。

細菌的「先天免疫」

和我們人類一樣，細菌在演化過程中也要面對各種入侵者，比如常見的病毒（噬菌體），還有在之前文章中提到的質粒。為了對抗病毒以及質粒，細菌在演化之路上開發出了一套與生俱來的防禦系統。我們人體有一套「先天免疫」系統：在細菌病毒等病原體進入人體後，我們的巨噬細胞、嗜中性粒細胞等免疫細胞會通過追蹤細菌分子以及細胞釋放的炎症因子趕到事發地點，消滅入侵者。這一套系統與生俱來，不需要學習獲得。在細菌小小的細胞中也有一套類似先天免疫的系統，那就是限制性內切酶。

限制性內切酶是當今生物化學研究中的重要工具。不少人應該都知道，它是基因工程中神奇的「剪刀」，它能在特定位置精確地剪斷DNA，以便於科學家將不同的DNA片段重新組合。但是，第一個使用限制性內切酶的可不是我們人類，它最早的用途也不是基因工程。限制性內切酶最早在上世紀60年代從大腸桿菌中被發現。研究人員發現它可以「限制」一些病毒的生長於擴散，故將它命名為限制性內切酶。限制性內切酶可以在造成DNA雙鏈斷裂，使DNA失去功能。無論是噬菌體還是質粒，它們進入細菌的某些階段都會以DNA的形式存在於細菌中。如果這些DNA被限制性內切酶識別，那麼它們就會被限制酶「剪開」，從而失去活性。在生物學研究中常用的大腸桿菌一般不含常見的限制性內切酶，否則被研究人員轉入的質粒很有可能就會被剪得精光。

1978年，三位科學家因限制性內切酶的發現以及研究獲得諾貝爾生理學和醫學獎。圖片：http://nobelprize.org

擁有如此強大的武器也會帶來問題：細菌自身的DNA為什麼不會被切呢？

細菌會通過甲基化等手段保護自身的DNA，使其不受限制性內切酶的攻擊，而未經修飾的「入侵者」則會遭到限制性內切酶的「熱烈歡迎」。

細菌的「後天免疫」

如果我們得過一次水痘或者接種過水痘疫苗，我們就再也不會擔心自己得水痘。這是因為我們的免疫系統「記住」了病原體的特定分子，在病原體下次出現時就會立刻發動猛烈的攻擊。疫苗就是這樣給予我們保護的：它們長得像病原體，但卻不像病原體一樣有危險性，因此可以訓練我們的免疫系統記住這些可能出現的壞蛋們。近十年的研究表明，在細菌體內也有一套類似的免疫系統。也許你沒有聽說過細菌的「後天免疫」，但你可能聽說過它在報道中常見的名字：「基因魔剪」——CRISPR 系統。

CRISPR的中文全稱為常間迴文重複序列叢集（clusteredregularly interspaced short palindromic repeats）。在2005年，三個獨立的研究組發現細菌中的CRISPR來源於噬菌體和質粒。這一重要發現起初被高影響期刊拒絕刊登，但最終被廣泛接受。細菌將曾經的入侵者信息以CRISPR的形式記錄下來，並且在細胞內產生對應的crRNA。當入侵者再次出現時，cas3、cas9等蛋白會根據特定的crRNA找到入侵的DNA從而將其破壞（cas為「CRISPR關聯蛋白」）。

CRISPR系統的高精準度吸引了科學家們的注意。CRISPR/cas 系統經過改造，可以精確切開基因組，方便研究人員在基因組的特定位置準確地插入基因。CRISPR系統帶來的相關技術在2014年和2016年被《麻省理工科技評論》評為10項突破技術之一。

由此可見，細菌對於質粒和病毒的入侵併不是束手無策。更有意思的是，細菌的兩大防禦系統，在我們手中都變成了基因編輯的利器。

細菌和質粒已經相愛相殺許久，難分勝負。不過毫無疑問的是，細菌、質粒、噬菌體，它們之間的戰爭所產生的「兵器」為生物學研究產生了巨大的推動。

參考資料

https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1978/

M. Kozak, 「Regulation of translation viamRNA structure in prokaryotes and eukaryotes,」 Gene, vol. 361, pp.13–37, Nov. 2005.

E.S. Lander, 「The Heroes of CRISPR,」 Cell, vol. 164, no. 1–2, pp. 18–28,Jan. 2016.

https://www.technologyreview.com/s/526511/genome-editing/

https://www.technologyreview.com/s/600765/10-breakthrough-technologies-2016-precise-gene-editing-in-plants/

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