喝酒不僅傷身，還可致多種癌症：Nature研究揭示酒精對幹細胞的不可逆損傷

一直以來，「飲酒傷身」的觀點廣受認同。過去十年間，越來越多的證據也表明，飲酒會提升罹患某些癌症的風險。但是，酒精究竟是如何對我們造成損害？人們對此一直存在爭議。在今天凌晨發表於《自然》期刊的論文中，來自劍橋MRC分子生物學實驗室的科學家證明，酒精會對體內的幹細胞造成不可逆轉的基因損傷，這項研究或有助於解釋飲酒與癌症風險增加之間的關聯。

編譯 | 施懌

審校 | 吳非

此前的研究已經指出，乙醛會導致DNA損傷。乙醛是酒精在人體代謝的產物之一，在低濃度酒精下也會自然生成，可引起臉色潮紅、心悸及血壓下降等不適癥狀。但在以往的研究中，科學家通常使用極高濃度的乙醛，在培養皿中的細胞進行體外實驗，而乙醛在體內引發的效應仍不為人知。

在最新研究中，研究人員利用基因工程小鼠進行試驗，為酒精緻癌的說法提供了迄今為止最令人信服的證據。該論文的通訊作者，劍橋MRC分子生物學實驗室的Ketan Patel教授表示：「這篇論文為酒精代謝物造成細胞（尤其是能分化為各種組織的幹細胞）DNA損傷提供了非常強力的證據。」

乙醛若想對生物機體造成損害，需要突破體內的兩道屏障：首先是一種叫做乙醛脫氫（ALDH2）酶的保護性酶，它能將有毒的乙醛分解成乙酸，阻止乙醛在體內積累。但是，世界上8%的人口，以東亞地區的人為主，攜帶有一種Aldh2基因突變（又被稱作紅臉突變）。帶有這一突變的人無法降解乙醇，正是這些酒後積累的乙醇使人臉紅心跳。這或許是中國高食道癌發病率的重要原因。

第二道屏障是多種DNA修復系統，它們往往能夠修復、逆轉多種類型的DNA損傷，但其修復能力並不是萬能的，且有些人攜帶突變，這意味著他們的細胞不能有效地進行這些修復。如果這兩層防禦機制失效，乙醛會割開DNA雙鏈，造成永久性損傷，甚至引發癌症。

在這項研究中，研究人員主要關注酒精對血液中造血幹細胞的影響。機體靠這些幹細胞來維持造血功能。選擇血細胞作為研究對象是因為它們更容易增殖，因而更容易進行DNA測序。科學家們認為在血細胞中觀察到的酒精產生的影響也能適用於機體的其他細胞。

研究人員首先通過基因工程敲除了小鼠的Aldh2基因，使其無法產生乙醛脫氫酶。隨後，研究人員進一步敲除了小鼠的Fancd2基因。Fancd2基因編碼的FANCD2蛋白是第二道乙醛屏障的重要組成部分，能夠修復受損的DNA。

研究發現，喪失了全部兩層防禦機制的小鼠，在接受持續10天的稀釋酒精腹腔注射後，完全喪失了造血能力。這些鼠的幹細胞基因組測序結果也表明，細胞內DNA的不穩定性猛增，嚴重的擾亂使得細胞完全喪失功能。

小鼠骨髓區域的染色圖。接受酒精注射一個月後，敲除了Aldh2及Fancd2基因的小鼠喪失了造血能力（右下圖）。

「我們的研究表明，酒精代謝缺陷會提高酒精相關DNA損傷和某些癌症的風險，」Patel說，「必須牢記的是，酒精清除和DNA損傷修復系統都不是萬能的，即使對於這兩層防禦機制都完善的健康人而言，酒精也能致癌。」

接下來，研究團隊希望探究為什麼酒精只與某些特定的癌症相關，而與其他癌症無關。

此前的研究顯示，僅僅是每天飲用500毫升的啤酒或一大杯葡萄酒，已經足以顯著提高罹患口腔癌、喉癌、食道癌、乳腺癌和腸癌的風險。有專家認為，儘管新發現表明飲酒可以改變血液幹細胞的DNA，卻還沒有證據表明喝酒的人患血癌的風險也會顯著升高。

對此，Patel解釋說：「事實上，我們的造血系統有一套非常嚴格的質量控制機制，能夠很好地清除掉那些受損的細胞。」這也能解釋為什麼酗酒者更容易出現嚴重貧血。而人體其他組織對乙醛的防禦機制，可能比血液系統更弱。

劍橋大學的幹細胞生物學家Magdalena Zernicka-Goetz教授贊同這一發現的重要性：「這是一項漂亮的研究工作，它讓我們得以開始了解酒精與癌症風險，以及酒精與幹細胞之間聯繫的分子基礎。」

英國癌症研究所資助了這項研究，該所的癌症預防專家Linda Bauld教授說：「這項研究引人深思，它詳細揭示了酒精對我們的細胞所造成的損害，看來喝酒的代價不僅僅是宿醉那麼簡單了。」

參考鏈接：

https://www.theguardian.com/science/2018/jan/03/alcohol-can-cause-irreversible-genetic-damage-to-stem-cells-says-study

https://www.sciencedaily.com/releases/2018/01/180103132629.htm

https://www.nature.com/articles/nature25154