迅速崛起的熱點：新型點擊化學技術凸顯巨大應用前景

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撰文 | 李研

責編 | 陳曉雪

知識分子為更好的智趣生活 ID：The-Intellectual

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2014年，諾貝爾化學獎得主Karl Barry Sharpless的研究團隊在《德國應用化學》（Angew. Chem. Int. Ed. ）上報道了一種基於六價硫氟交換（SuFEx）的點擊化學反應[1] (圖1)。這是一篇形式非常獨特的論文。文章報道了有關磺醯氟系列反應的原創研究成果，但卻是以綜述（review）的形式發表，而且是一篇帶有幾百頁補充材料的綜述。這種前無古人的獨特報道方式能夠發表，凸顯了作者和期刊編輯對這一研究成果的高度重視。

?圖 1 . 圖片來源： Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 9430

六價硫氟交換反應很有趣也很有用，但要充分理解該反應的意義，我們還需要先對「點擊化學」這個宏大概念先做一點了解。

點擊化學概念的提出

點擊化學（Click Chemistry），有時也被譯為鏈接化學，是Sharpless 教授最先提出的一種合成理念[2]。

回顧點擊化學理念提出之前的有機合成發展，二戰後美國主導了該領域的前沿，研究工作側重於通過碳碳鍵（C-C）的構建合成複雜的分子結構（特別是天然產物），湧現出以R. B. Woodward和E. J. Corey 等為代表的全合成大師。他們的工作體現了人們挑戰自然的勇氣，報道的一些新穎合成方法也讓有機化學的內容更加豐富和系統化，但這些反應常因為操作難度高或產率較低，而不易被其他領域的研究者廣泛應用。

核酸和蛋白質是自然界中常見的生物大分子，複雜的化學結構和豐富的生物功能由小分子單元藉助碳-雜原子鍵（磷酸酯鍵和肽鍵）的鏈接而實現。受此啟發，Sharpless 在2001年提出點擊化學理念，強調以碳雜原子鍵（C-X-C）甚至無機連接的合成為基礎，快速可靠地完成形形色色分子的化學合成。

點擊化學理念的倡導者認為，在化學和其它學科（材料，生物）的交叉領域，化學合成能處於核心地位，其本質是作為一門工具，而工具的複雜程度往往與它的應用性成反比，追求過分專業和高度複雜的工具是捨本逐末。分子的形式（Form）與分子的功能（Function）直接相關，但更重要的是實現功能[3]。

正所謂「良劍期乎斷，不期乎鏌鋣；良馬期乎千里，不期乎驥驁」，點擊化學的核心思想似乎與中國古代樸素實用的哲學思想頗有一些相通之處。

點擊化學反應的第一個經典之作

緊隨點擊化學概念的提出，一價銅催化的疊氮化物-炔烴環加成反應（CuAAC 反應）在2002年被Sharpless 和Medal組分別獨立報道[4,5]。該反應可謂點擊化學中的第一個經典之作。

疊氮和端炔在絕大多數化學條件下保持穩定，卻可以在一價銅催化條件下，高效專一地轉換為1，3-取代的三氮唑(圖2)。與其結構完全一致的鏈接基團在自然界中尚未被發現，但條件溫和、產率高、具有很高的化學選擇性且不受水氧干擾等特點成為該反應的突出優勢。雖然點擊化學的意義並不僅僅在於降低操作難度，但相對簡單的操作確實為這種技術的廣泛使用創造了條件。如果用攝影技術來類比有機合成，那麼天然產物全合成中用到的一些高難方法猶如需要反覆摸索才能掌握的單反相機，讓凡夫俗子只有欣賞的份兒，但點擊化學好像便捷的手機拍照，使更多人可以輕鬆上手。

?圖2

六價硫氟交換反應的原理

CuAAC反應取得了巨大的成功，但是這個反應在應用上也有弱點：必須將疊氮基團引入有機化合物，這就導致反應放大時可能帶來安全隱患；環加成反應生成的三氮唑堪稱一個完美的鏈接方式，但此類化合物具有較大的極性和較低的溶解度，這些都在一定程度上限制了該反應在合成聚合物的材料領域和藥物合成領域的應用。

基於CuAAC的成功經驗和點擊化學理念的進一步發展，Sharpless 課題組自2014年起集中報道了六價硫元素氟化物的合成及其獨特反應性的一系列工作。和CuAAC反應類似，我們需要尋找一種基本化學條件下穩定存在，但在特殊情況下又超級活潑的官能團。

在高價硫化合物中，芳基磺醯氯（例如Ts-Cl）是有機化學家常用的親電試劑。磺醯氯(-SO2Cl)活性很高，對濕氣敏感，故在應用範圍上有一定的局限性。幸運的是，高價硫氟化物在具有反應活性的同時，又在絕大多數化學條件下可以保持穩定，正是點擊化學需要的官能團。高價硫氟化物最初的反應活性研究可以追溯到多年之前，但當時並沒有引起相關的重視，而Sharpless教授團隊意識到這類化合物的重要性，並在先前的基礎上進一步發揚光大，開啟了SuFEx 反應的探索歷程(圖3)。

?圖 3. 圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 9466（其中圖中的Ref. 9 為 V. Gembus, F. Marsais, V. Levacher, Synlett 2008：1463, 是較早研究磺醯氟基團反應活性的文獻之一。）

SuFEx反應最初的報道中，用到一種已經商業化生產的氣體：磺醯氟（SO2F2）。這是一種熏蒸劑，在美國常用作消除房子內白蟻等害蟲，卻絲毫不影響牆體和屋內陳設。SO2F2在通常條件下十分穩定，但在特定情況，如一些有機鹼的存在條件下，S-F鍵可以被活化，與羥基或者硅醚反應轉變為S-O鍵，形成芳基氧磺醯氟（Ar-O-SO2F）。特別值得一提的是，SO2F2與酚羥基的反應活性明顯優於醇羥基和氨基。而Ar-O-SO2F還可以進一步與羥基或者硅醚反應，形成的Ar-O-SO2-鏈接具有良好的穩定性，對水氣的敏感性遠低於磷酸酯等類似物（圖4）。

?圖4. 圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 9430

SO2F2氣體可以與咪唑基團結合成鹽，並作為一種穩定的磺醯氟基團給體。這解決了SO2F2氣體操作不便的問題，結合後的磺醯氟基團反應活性也會大幅度提升，可以直接與一級胺（-NH2）發生反應[6]（圖5）。該研究工作於2017年末被Angew. Chem. Int. Ed. 接收。在這篇論文中，Sharpless教授首次使用了上海有機所作為自己的唯一通訊單位[7]。

?圖5. 圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed. DOI: 10.1002/anie.201711964, ASAP

除了SO2F2氣體，最近另一種六價硫氣體SOF4也進入了Sharpless課題組的研究視野[8]。SOF4對胺基官能團的反應活性高於羥基，從而得到另一種形式的六價硫鏈接。結合SO2F2氣體對酚羥基的高度選擇性，可以實現對化合物的正交修飾（圖6）。

?圖6. 圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 2903

鑒於SuFEx反應的重要性，生化試劑生產商和供應商Sigma-Aldrich已經專門設立網頁，對常用的原料化合物庫進行銷售[9]。

SuFEx 反應的初步應用

Sharpless 團隊及其他研究小組在多篇論文中討論了這種可控性的鏈接反應在聚合物、小分子和生物分子的應用。

例如，中國科學院上海有機化學研究所研究員董佳家與Scripps研究所和蘇州大學的團隊合作，發現一類陰離子氟鹽[HF2]-可以作為高效的催化劑進一步促進SuFEx反應，合成聚硫酸酯或聚磺酸酯類高分子材料（圖7）[10]。與聚碳酸酯和聚酯類材料相比，相應的聚硫酸酯和聚磺酸酯類材料具有更高的化學穩定性和優異的力學性能。

?圖7. 圖片來源：

https://cen.acs.org/articles/95/i26/New-catalytic-route-polysulfates-polysulfonates.html.

蘇州大學路建美團隊與Scripps所吳鵬課題組合作，通過SuFEx反應製備具有反應活性的聚合物[11]，並可通過進一步修飾偶氮苯調節表面親疏水性(圖8)。-SO2F基團的存在不影響聚合反應的發生，同時克服了傳統聚合物表面修飾活性不夠和反應不夠精準的問題。

?圖8. 圖片來源： Chem. Eur. J. 2017, 23, 14712

喬治亞大學化學系的Jason Locklin等近期發表的相關綜述，總結了SuFEx 在新材料合成和表面修飾等領域的應用進展[12]。

在合成方法學方面，上海有機所姜標小組應用氟磺醯氧基(ArOSO2F)作為三氟甲磺醯基 (ArOTf) 的廉價替代官能團[13]，在水相實現了高產率的Suzuki偶聯反應（圖9）。

?圖9．圖片來源：Org. Lett. 2015, 17, 1942

「聚合物和SuFEx反應性是意外的發現，最有趣的應用可能還不是材料領域」，董佳家表示, 「有趣的應用在於攜帶該類官能團的小分子、大分子會在活體內直接、極高選擇性的，又同時被分子本身結構決定的和有相互作用的蛋白質直接反應。」

例如，藉助SuFEx獨特的反應性可能實現複雜體系下小分子與大量功能不相關蛋白質高選擇性的鏈接。董佳家和Chen Wentao等報道了在生理條件下氟磺醯氧基可以選擇性標記蛋白大家族中的脂結合蛋白 [14]。這種高度的化學選擇性緣於脂結合蛋白中酪氨酸位點受附近的精氨酸側鏈影響，酚羥基的親核性顯著提高，從而有助於與芳基磺醯氟的順利鏈接（圖10）。

?圖10. 圖片來源：J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 7353

SuFEx這種特殊的選擇性不僅可用於標記蛋白，更對藥物篩選具有重要意義。最近，Scripps 研究所的一篇論文探討了氟磺醯氧基在「反藥物合成」（Inverse Drug Discovery）方法學中的應用[15]，由該所化學、化學生物學、結構生物學和藥物化學的團隊共同完成。傳統藥物篩選通常需要檢測某種蛋白與海量小分子之間的相互作用，在蛋白的分離和提取過程中耗時繁多，而反藥物合成法則是反其道而行之，期望從細胞或蛋白組中直接挑選出與小分子具有結合能力的蛋白，而氟磺醯氧基便是一個理想的具有高度選擇性的親電官能團。

Sharpless 和董佳家用一種稱為「邊緣的酸鹼反應性（Fringe Acid Base Reactivity）」的理論解釋SuFEx這種近乎逆天的選擇性，並認為這是一種具有探索意義的廣義點擊化學理念[1]。而相比於先前的CuAAC一代點擊化學反應，董佳家強調：「雖然設計原則和CuAAC反應一致，但是一代點擊反應是A官能團絕大多數條件穩定，遇到催化條件和官能團B會正交高效鏈接。而SuFEx最強大的一點是只有A官能團，B不確定，由系統決定。第一代反應是A+B最高的反應性代表，第二代點擊化學SuFEx是如何實現A+系統。」換句話說，「CuAAC是研究工具，而SuFEx更像是一個發現工具。」

展望

以CuAAC為代表的點擊化學領域從創立到今天只經歷了短短15年，該技術就已經受到幾乎所有化學相關學科的高度重視。《德國應用化學》前主編Peter Gorlitz在前不久接受美國化學學會旗下期刊C&EN採訪時，將Sharpless 2001年發表的第一篇點擊化學論文視為他最喜歡的一篇文章[16]，而這篇點擊化學奠基工作的被引用量也已經近萬次，遠超過為Sharpless贏得諾獎的不對稱環氧化相關報道。

作為新型點擊化學技術，SuFEx反應雖然剛剛興起不久，但高價硫氟類化合物也已經材料化學、化學生物學、生物製藥等領域上展現出巨大的應用前景，預示著該領域將迅速崛起並成為點擊化學以及氟化學熱點之一。

參考文獻

[1] J. Dong, L. Krasnova, M. G. Finn, K. B. Sharpless, Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 9430

[2] H. C. Kolb, M. G. Finn, K. B. Sharpless, Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 2004.

[3] M. G. Finn, Chem. Soc. Rev. 2010, 39, 1231.

[4] V. V. Rostovtsev, L. G. Green, V. V. Fokin, K. B. Sharpless, Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2596.

[5] C.W. Torn?e, C. Christensen, M. Meldal, J. Org. Chem. 2002, 67, 3057.

[6] T. Guo, G. Meng, X. Zhan, Q. Yang, T. Ma, L. Xu, K. B. Sharpless, J. Dong Angew. Chem. Int. Ed., DOI: 10.1002/anie.201711964, ASAP

[7] Sharpless教授與2016年5月被聘為上海有機所的特聘教授。

[8] S. Li, P. Wu, J. E. Moses, K. B. Sharpless, Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 2903.

[9] http://www.sigmaaldrich.com/chemistry/chemistry-products.html?TablePage=111296651

[10] B. Gao, L. Zhang, Q. Zheng, F. Zhou, L. M. Klivansky, J. Lu, Y. Liu, J. Dong, P. Wu, K. B. Sharpless, Nature Chemistry 2017, 9, 1083.

[11] H. Zhu, D. Chen, N. Li, Q. Xu, H. Li, J. He, H. Wang, P. Wu, J. Lu, Chem. Eur. J. 2017, 23, 14712.

[12] J. Yatvin, K. Brooks, J. Locklin, Chem. Eur. J. 2016, 22, 16348.

[13] Q. Liang, P. Xing, Z. Huang, J. Dong, K. B. Sharpless, X. Li, B. Jiang, Org. Lett. 2015, 17, 1942.

[14] W．Chen, J. Dong, L. Plate, D. E. Mortenson,G. J. Brighty, S. Li, Y. Liu, A. Galmozzi, P. S. Lee, J. J. Hulce, B. F. Cravatt, E. Saez, E. T. Powers, Ian A. Wilson, K. Barry Sharpless, J. W. Kelly, J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 7353.

[15] D. E. Mortenson, G. J. Brighty, Lars Plate, Grant Bare, Wentao Chen, Suhua Li, Hua Wang, Benjamin F. Cravatt, Stefano Forli, Evan T. Powers, K. Barry Sharpless, Ian A. Wilson, and Jeffery W. Kelly J. Am. Chem. Soc., DOI: 10.1021/jacs.7b08366, ASAP

[16]https://cen.acs.org/articles/95/i48/German-journal-became-top-tier.html?utm_content=buffer6fad9&utm_medium=social&utm_source=linkedin.com&utm_campaign=buffer

製版編輯：許逸｜

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