案例：化療和PD-1藥物聯合治療導致的肺癌分型轉化

癌症之所以難以治療根本原因在於它一直在「動」，癌症總是隨機地再產生基因突變，以更好地適應藥物和免疫系統的選擇壓。

癌症的「動」不只是體現在癌症細胞基因突變的變化上。還體現在病理分型上，也許原來是肺腺癌，在治療的過程中逐漸地變為了肺鱗狀細胞癌、小細胞肺癌等，這些都增加了癌症這一疾病的治療難度。

今天給大家分析一篇文獻報道的案例，一個非小細胞肺癌患者如何在化療和PD-1藥物聯合治療的過程中，從肺腺癌轉移成為了肺鱗癌。這裡究竟發生了什麼？以及如何確定這一轉化過程的。

2012年4月，一名69歲從未吸煙的男性出現乾咳的癥狀。胸部CT掃描發現右肺上葉有一個7.2厘米大小的佔位病灶，雙側縱膈和鎖骨淋巴結腫大。病理活檢發現是肺腺癌，但是沒有EGFR和ALK基因突變，患者經過了姑息性放射治療，6個周期的培美曲塞聯合鉑類的化療，治療後發現患者的肺部腫瘤病灶縮小。自此以後患者失去了隨訪。

2015年6月，這名患者突然又出現了，主訴左肩膀和手臂腫脹，胸部CT檢查結果顯示右肺上葉腫瘤有2.5厘米大小的病灶，左側胸壁和腋窩淋巴結有新的轉移性病灶，左側胸腔積液。左側胸壁腫瘤的活檢顯示腺癌但是伴有肉瘤樣改變（甲狀腺轉錄因子、細胞角蛋白和波形蛋白都是染色陽性）。患者接受了單一的化療，使用的藥物是多西紫杉醇和口服的長春瑞濱，對於胸壁的腫瘤則使用的是放射治療，計量為3000cGy。

2015年10月起，患者每隔3周接受一次派姆單抗的治療，計量為2mg/kg，胸壁腫瘤和左側腋窩淋巴結變小。隨後出現的大量的胸腔積液在口服類固醇治療後也逐漸減少。患者在四個療程後，要求停掉了PD-1藥物派姆單抗。患者對派姆單抗治療應答表現為局部應答，持續時間達6個月。

派姆單抗和化療治療6個月之後，患者左胸壁發現一個皮下結節，切除活檢發現為鱗狀細胞癌伴有肉瘤樣改變（免疫組化顯示CK7、P40和Vimentin陽性）。其中PD-L1在三個不同時期的樣本中，都是PD-L1陽性。到2016年1月，患者一直處於觀察階段，沒有經過任何的治療。

2016年10月，患者注意到左側腋窩區域存在新的淋巴結，進行穿刺病理診斷髮現，CK7和P40為陽性，不過這一次PD-L1是陰性。手術之後的2個月，患者再次觀察到左側腋窩區域有複發的小結節。

2016年12月，患者拒絕進行組織活檢，重新開始使用PD-1派姆單抗治療。

我們知道即便是EGFR陽性的肺腺癌患者，絕大多數都不可避免地面對耐葯的問題。

組織表型轉化是其中一個機制。肺腺癌轉化為小細胞肺癌是其中一種耐葯的機制，已有的報道中非小細胞肺腺癌向小細胞肺癌的組織表型轉化導致的耐葯概率佔到14%。

肺腺癌向肺鱗癌的組織表型轉化也是耐葯機制的一種，但是多數組織表型轉化的報道是在靶向藥物治療的過程中發生的。是否在化療或免疫治療的過程中，這種組織表型轉化也會發生？

今天給大家的案例就描述了這種情況，化療和PD-1治療也會導致非小細胞肺腺癌的組織表型轉化。

不過這個案例有個特點，我帶大家一起結合EGFR靶點藥物治療下的組織表型轉化來分析一下。

• 在EGFR靶點藥物的治療下發生的組織表型轉化，肺腺癌轉化為了肺鱗癌，但是最開始的驅動性基因突變如EGFR還是存在的。部分時候使用靶向藥物還管用。
• 對於化療和免疫治療下發生的組織表型轉化，在本案例中，化療和免疫治療下最開始發生組織表型轉化時PD-L1表達，但是隨著後面免疫治療中斷，PD-L1逐漸地檢測不到了。

我們從這個文獻的最後知道患者在2016年12月重新使用了PD-1派姆單抗治療，但是PD-L1表達下降究竟是否會影響其療效並沒有報道。不過我們從中可以看出在靶向藥物治療下的組織表型轉化，與化療和PD-1治療下的組織表型轉化，二者的機制可能對後續的治療是有區別的，這更需要臨床專家做全面匯總和分析，綜合評估潛在收益、風險、經濟花費等多種因素。

組織表型轉化裡面的機制很複雜，儘管患者第一次活檢是純的肺腺癌，但是不排除最開始就是腺癌鱗癌混合型，另外的可能性是癌症幹細胞在治療措施的選擇壓下的分化。

但總之我們通過這個案例可以看出。不管是靶向治療、化療、PD-1等免疫藥物治療，必要時對新發的耐葯病灶進行再次活檢，檢測新的基因突變，是否有組織表型轉化，這樣對於後續的精準用藥都是非常重要的。

參考文獻：

Hsu CL, et al., Histologic Transformation in a Patient with Lung Cancer Treated with Chemotherapy and Pembrolizumab. J Thorac Oncol. 2017 Jun;12(6):e75-e76.

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