腫瘤科醫生帶你認識肝癌的靶向治療

2007年10月，歐洲藥品評價局（EMEA）批准將索拉非尼用於治療晚期肝細胞癌，就此開啟了肝癌靶向治療的新時代。僅僅一個月以後，美國食品藥品管理局（FDA）也將索拉非尼批准用於晚期肝癌的治療。兩年後，這一靶向治療藥物正式進入中國肝癌治療領域，為我國肝癌患者提供了一種全新的治療手段。

那麼，肝癌目前的靶向藥物都有哪些？哪些肝癌患者應該選擇靶向治療？這一治療模式有什麼特點？效果如何？有無副作用……帶著這些問題，我向您全面介紹肝癌的靶向治療。

01.什麼是靶向治療？

在惡性腫瘤發生髮展的過程中，存在著一類蛋白質（通常是突變的基因片段所表達的），它們的存在，會使正常組織、細胞發生癌變，或者促進腫瘤的生長及轉移。一旦讓這些蛋白質（或基因片段）失去活性，就會阻斷腫瘤細胞生長或者轉移的進程，控制惡性腫瘤的發展，從而達到治療腫瘤的目的。

於是，科學家們不斷研製出針對這些蛋白質（或者基因片段）的藥物，這些藥物一旦進入人體，就如同導彈尋找「靶子」一樣，直接對這些蛋白質（或者基因片段）進行「攻擊」，使得這些蛋白質（或者基因片段）不再成為惡性腫瘤發展的「幕後推手」，使腫瘤得到控制。這種治療模式，就叫做「靶向治療」。

02.靶向治療與其他抗腫瘤治療有什麼不同？

靶向治療是近二十年來腫瘤治療領域發展最為迅速的治療模式，不同於手術與放射治療等局部治療方法，靶向治療與傳統的化療，統屬於惡性腫瘤全身治療範疇。

化療是晚期惡性腫瘤最常見的治療方法，化療藥物進入體內以後，就會對我們身體里生長迅速的細胞（包括腫瘤細胞和生長旺盛的正常細胞）進行大面積掃蕩，在掃蕩過程中，不分「敵我」，一律清除。這樣，就導致在殺滅腫瘤細胞的同時，大量的人體正常細胞也被「誤傷」，這也是為什麼化療具有極大副作用的原因之一。

靶向藥物則不然，正如上文所言，它們進入身體後，只針對特定的「目標」進行攻擊，而這些目標主要集中在腫瘤細胞上面，於是，大部分正常細胞免受攻擊，從而達到了對正常組織最大程度的保護。

如果把化療比作「殺敵一千、自損八百」的「地毯式轟炸」的話，那麼靶向治療就是更具有針對性的「定點式打擊」。孰優孰劣，一目了然。

03.靶向治療會有副作用嗎？

既然靶向治療是針對腫瘤相關的特異蛋白質（或者基『因片段）進行「定點打擊」，那麼，正常組織就會全部「幸免於難」，於是也就不會有副作用產生了，是這樣嗎？

其實並不盡然。因為靶向治療攻擊的「靶子」，除了在腫瘤細胞表面（或內部）大量存在以外，在正常組織細胞上也會有「零星分布」，這就導致「導彈」除了攻擊腫瘤細胞以外，也會對分布有「靶點」的正常細胞進行攻擊。所以，使用靶向藥物以後，也會有一定的副作用，不過，與化療相比，靶向治療的副作用已不可同日而語。

04.目前用於肝癌的靶向藥物有哪些？效果如何？

提到肝癌的靶向治療，首先被提及的，必然是「索拉非尼」。這個藥物可以被稱為肝癌治療的「里程碑」式藥物。長期以來，肝癌的全身治療效果一直極差，由於沒有很好的治療藥物，肝癌一度被稱為「癌中之王」。索拉非尼的問世，填補了肝癌沒有可選擇的全身治療藥物的空白。

在這個藥物問世以後，醫學家們在世界範圍開展了規模巨大的臨床研究，結果發現，使用了這一藥物以後，晚期肝癌患者的生存期延長了2.8個月（對於東亞人群<中、日、韓>這個數據是2.3個月）。

坦率地講，這樣的數據並不十分耀眼，不過已足以讓醫學家們感到興奮。於是，歐美很快批准，將這個藥物作為了晚期肝癌患者的首選治療。

在2007年索拉非尼進入肝癌治療領域後的10年時間裡，儘管有其他靶向藥物不斷進行臨床試驗，但是再沒有其他藥物被批准正式用於肝癌治療。

直到2017年初，另一個靶向藥物瑞戈非尼被FDA批准，用於治療索拉非尼失效的肝癌患者，成為了第二個批准上市的肝癌靶向藥物。這個藥物的作用機制與索拉非尼很相似，有人說是索拉非尼的「孿生兄弟」，研究結果顯示，在使用索拉非尼進展的情況下，瑞格非尼可以是患者的平均生存期進一步延長2.8個月。

05.目前，還有沒有新的靶向藥物用於肝癌治療？

剛才已經提及，從2007到2017年間，醫學家們開展了一大批靶向藥物治療肝癌的臨床試驗，但大部分都沒有取得預期的結果，這些藥物包括了舒尼替尼、布立尼布（brivanib）、利尼伐尼(linifanib)、多韋替尼(dovitinib)、尼達布尼(nintedanib)等。

儘管如此，仍有一些靶向藥物展現出了良好的應用前景。

首先說一下「樂伐替尼」。這個藥物也叫侖伐替尼，藥品代號是E7080。它最早用於甲狀腺的治療，在前期研究中，已經展現出良好的肝癌治療效果。於是，在2013年，一項全球性的與索拉非尼進行對比的臨床實驗被順利啟動，我們國家也參與了這方面的研究。

在今年美國腫瘤學年會（ASCO）上，這個試驗的研究數據被首次曝光。與傳統藥物索拉非尼相比，樂伐替尼對於腫瘤的控制時間以及使腫瘤不再增長的概率全面超越了對方。更為可喜的是，我國學者研究發現，這一藥物對於我國肝癌患者的治療效果，優於歐美國家。有理由相信，樂伐替尼正式批准用於肝癌治療，只是時間的問題。

治療肝癌的另一個具有潛力的藥物叫做「卡博替尼」，藥品代號是XL184。這個已經被批准用於甲狀腺癌和腎癌的「神奇」藥物，幾乎出現在了所有晚期癌症的臨床研究中，已有的研究數據顯示，該藥物可以使5%的肝癌患者腫瘤縮小，66%的肝癌患者，腫瘤不再增大。目前，針對卡博替尼治療肝癌的大型臨床研究正在開展，結果值得期待。

此外，一種叫做雷莫盧單抗的抑制腫瘤血管生成的靶向藥物也展現出了良好的肝癌治療前景，正在接受更大規模臨床實驗的檢驗。

06.哪些肝癌患者更適合選擇靶向治療？

肝癌一般可以分為5個期，分別是——極早期、早期、中期、晚期和終末期。

• 如果腫瘤只存在在肝臟內，而且小於5cm、數目沒超過3個，就是「早期」肝癌，對於這部分患者，局部治療（包括手術、放療、消融、冷凍等）就可以解決問題，無需進行靶向治療；
• 如果肝臟腫瘤已經長得比較大，或者數目比較多，但是沒有血管的受侵或者其他部位的轉移，這時，腫瘤已經發展到了「中期」，這些肝癌患者，可以從手術、介入、放療等治療手段中獲得長期生存；
• 如果腫瘤進一步發展，已經侵犯到了血管或者已經有了其他部位的轉移，那麼這時的腫瘤已經屬於「晚期」了，在這種情況下，靶向治療則是必不可少的一種治療方法。

07.什麼叫做「多靶點」靶向藥物和「單靶點」靶向藥物？

許多肝癌患者或者家屬在了解肝癌靶向藥物的時候，常常會遇到這樣一個名詞——多靶點藥物。那麼，這個「多靶點藥物」是什麼意思呢？

其實，所謂的「多靶點藥物」就是指這種靶向藥物針對腫瘤細胞上的多種蛋白質（或基因片段）起作用。以索拉非尼和樂伐替尼為例，這些藥物就是典型的多靶點藥物。它們既可以阻斷促進腫瘤血管血管生成的蛋白質，也可以阻斷促進腫瘤生長和轉移的蛋白質，可以說是抗腫瘤治療中的「多面手」。

與「多靶點藥物」相對應的，是「單靶點藥物」。顧名思義，這類靶向葯只針對腫瘤突變基因所表達的某一特定蛋白質，而這類蛋白質往往在腫瘤的發生髮展中，起到極為重要的作用。一經阻斷，腫瘤會得到極大的控制。可以說，與「多靶點藥物」相比，「單靶點藥物」的針對性更強，治療惡性腫瘤的效果更好。肺癌中常見的易瑞沙、特羅凱、凱美鈉……就是這類藥物。

08.肝癌患者在口服靶向藥物之前，是否需要常規做基因檢測？

很多肺癌、乳腺癌的病人，在選擇使用靶向藥物之前，通常需要常規做病理組織的基因檢測或者免疫組化檢測，那麼，肝癌患者是否也需要這樣做呢？

就目前肝癌患者所使用的靶向藥物（如索拉非尼、瑞戈非尼、樂伐替尼）而言，基因檢測是不需要的。因為，基因檢測對於單靶點藥物的選擇，更有指導意義。

就單靶點藥物而言，由於這類藥物只針對某一特定的蛋白質（或基因片段），如果這個「靶點」在腫瘤組織中並不存在，那麼靶向藥物進入身體後就失去了方向，導致靶向治療無效。因此，在使用單靶點藥物之前，最好行相應的基因檢測。

但是，目前大多數肝癌靶向藥物屬於多靶點藥物，因此，如選擇上述肝癌靶向藥物，通常無需基因檢測。當然，如果您參加了一些新葯的臨床試驗，而這種藥物主要針對某一特定的靶點，那麼相關檢測就顯得十分必要了。

09.目前肝癌靶向治療存在哪些問題？

儘管目前肝癌靶向藥物研發越來越多，而且一些藥物已經展現出良好的應用前景，但是仍有很多問題亟待解決：

• 首先，與其他惡性腫瘤相比，肝癌靶向治療的療效仍然有限，能夠從靶向治療中獲益的人群比例仍不高。
• 其次，對於靶向治療有效的肝癌患者，有很大一部分在使用一段時間後出現耐葯，即腫瘤再次進展。
• 第三、一些常用的肝癌靶向藥物（如索拉非尼、樂伐替尼等），仍然有較高的皮疹、腹瀉、高血壓、蛋白尿、肝損害等副作用的發生率。這些問題，都為肝癌治療提出了新的挑戰。

靶向治療，為廣大晚期肝癌患者提供了一個新的治療選擇，不過，客觀地講，目前靶向治療肝癌的療效仍然有限，疾病複發率仍然較高。因此，單純靶向治療，並不能代表未來肝癌治療的發展方向。

隨著免疫治療在腫瘤治療領域的異軍突起，靶向治療與免疫治療聯合，可以使部分患者獲得長時間的疾病控制，這種聯合治療模式，有可能會使更多的晚期肝癌患者從中獲益。

2017年11月