小細胞肺癌的四種免疫療法！

01-27

小細胞肺癌約佔肺癌人群15%，通常為中心型，分布靠近肺門，常伴有淋巴結、肺臟相鄰組織及肺根部的直接受累。如果把主支氣管和氣管看成倒置的樹榦，那麼SCLC好發於樹榦的分叉處。

SCLC是突變比率最高的腫瘤，導致SCLC侵襲性極高，倍增時間短，轉移早而廣泛，對化療、放療敏感，初治緩解率高，但極易發生繼發性耐葯，容易複發，治療以化放療為主，靶向治療進展緩慢。

免疫療法已成為腫瘤治療的熱門方向，今天來向大家介紹免疫治療在SCLC中的應用。

CTLA-4療法

第一個在SCLC開展研究的是CTLA-4抑製劑Ipilimumab。正如其在黑色素瘤的良好療效，人們不禁想知道，對於同樣突變負荷比較高的SCLC，療效是不是也顯著呢？可惜在這項III期研究中，Ipilimumab聯合化療（EP方案）對比化療並無獲益，研究是一項陰性結果。

CA184-156研究是一項針對廣泛期SCLC一線治療的隨機雙盲III期研究，納入患者1132名，按1:1比例分配，研究結果表明，OS、PFS、ORR均無改善。

O藥單葯或O葯聯合Ipilimumab

Checkmate-032研究是一項正在開展的I/II期開放性臨床研究，入組SCLC隊列的共有216例，一線或多線既往治療失敗的患者，其中大部分病人既往已經接受了2-3種治療方案，不篩選PD-L1表達狀態，接受O藥單葯（N3組98例）或O葯與Ipilimumab的聯合治療（117例），其中聯合組有兩個劑量選擇（N1+I3組61例，N3+I1組54例）。主要終點為ORR。次要終點包括安全性、OS、PFS和DOR。探索性終點為生物標誌物分析。

O藥單葯治療組的用藥劑量為3mg/kg，靜脈輸注，每2周一次；O葯與Ipilimumab聯合治療組的用藥劑量為O葯 1mg/kg 加 Ipilimumab 3mg/kg（N1+I3組），每3周一次，共4個周期，此後O葯3mg/kg，每2周一次。所有受試者均接受治療直至腫瘤進展或出現不可耐受的毒性。聯合治療組隨訪中位時間為21個月，O藥單葯治療組為15.7個月。

初步研究結果表明，O藥單葯的ORR為11%，O葯聯合Ipilimumab（N1+I3）的ORR為25%，隨訪2年後，中位OS為7.9個月。兩條生存曲線在隨訪2年後，都趨於平台期，可見獲益病人可持續生存獲益。基於II期研究結果，推薦N1+I3組的聯合方案進行III期研究。

在ASCO2017年會上公布了Checkmate-032III期研究的最新進展，基於對該研究隊列長期隨訪並進行隨機擴增隊列（共250名患者，O藥單葯組150人，N1+I3組100人）研究，進一步評估聯合方案的療效。

結果表明，Ipilimumab聯合O葯可獲得較O藥單葯更高的ORR（23%vs 11%）和OS（7.8個月vs4.1個月）。基於上述結果，NCCN指南推薦O葯+Ipilimumab聯合用藥作為SCLC患者二線治療備選方案。

需要注意的是，雖然數據表明了聯合用藥方案的療效，但聯合用藥的毒副作用很大，目前還沒有任何國家批准該方案。如何平衡療效和副作用是眾人關注的焦點。

K葯

Keynote-028是一項IB期研究，評估K葯在PD-L1表達陽性病人的進展期實體瘤中的療效，其中包括24例SCLC患者。結果表明，ORR為35%，中位PFS僅1.9個月，中位OS為9.7個月，12個月的總生存率35.7%。

T葯

T葯在實體瘤中的Ia期研究中，也入組了SCLC的患者。研究結果顯示，藥物耐受性良好；在全組患者中，中位PFS可達1.5個月，中位OS可達5.9個月。在TC2/3或IC2/3亞組中，患者的中位OS可達20.1個月，該探索研究初步說明了T葯在SCLC中獲益的可能性。

總體而言，免疫治療在SCLC的領域已有了很多探索。總結起來有四個特點：

主要針對一線治療、二線治療及維持治療，主要針對於廣泛期的患者，對於局限期的研究相對較少。
研究以聯合治療為主，包括與化療與靶向藥物的聯合等等。
有關Biomarkers研究以探索性研究為主，作為篩選標準的研究較少。
中國參與的相關研究比較有限。