期待中的在研新葯

2017年大半年過去了，科學家一直努力攻克艾滋病，讓我們來看看目前在研的熱門新葯。這些藥物將以優越的療效和良好的安全性、耐受性，為患者提供新的治療機會。

核苷類逆轉錄酶抑製劑（NRTIs）

EFdA（1-2期）

為了防止艾滋病毒在婦女及她們的孩子中傳播，北卡羅來納大學的研究人員研究了一種新型抗HIV藥物-EFdA，在之前的動物臨床研究中，他們發現EFdA可以有效防止HIV通過陰道和口腔傳播。

• 服用10mg的低劑量後在第7-10天即出現明顯的病載下降。
• 注射性藥物配方可能維持藥效長達超過180天。

非核苷類逆轉錄酶抑製劑（NNRTIs）

Doravirine(DOR；MK-1439）

Dorivirine由默克公司研發，每天一次口服100毫克，經CYP3A4代謝，但不是CYP450抑製劑或誘導劑。

Dorivirine代替依非韋侖，目前在做三期臨床試驗，初步結果表明不良反應比依非韋侖少，同時並未表現出顯著的食物影響，但失眠好像多一些。三期臨床實驗：多中心，雙盲，安慰劑對照隨機研究，納入769名初治的HIV感染者，VL> 1000，採用2NRTIs+[DOR 100mg/DRV 800 mg/RTV 100 mg]治療。病毒學失敗率比較：DOR 19人 (5%) vs. DRV/r 24人(6%)。最常見的副作用分別為：腹瀉DOR 14% vs. DRV/r 22% ；噁心DOR 11% vs. DRV/r 12%；脂質變化DOR脂質減少(chol-1mg/dL，triglyc-3mg/dL)，而DRV/r為脂質增加(chol+18mg/dL，triglyc+22mg/dL)。

新型整合酶抑製劑（INSTIs）

Bictegravir (BIC；GS-9883）

Bictegravir（即GS-9883）是由Gilead公司研製的一類新型整合酶抑製劑，與之前研製的整合酶抑製劑不同，Bictegravir只需每日使用一次，且無需增效劑cobicistat，目前在臨床試驗第3期，即TAF/FTC/BIC方案的研究。以往的研究表明，Bictegravir在健康人群中耐受性良好，可抑制腎小管轉運蛋白，降低肌酐水平，導致腎小球濾過率下降，但並不損傷腎功能。此外，Bictegravir比其他整合酶抑製劑具有更高的耐葯屏障，且與其他藥物之間的相互作用較少。

今年的波士頓2017CROI大會上公布了正在開展的一項2期臨床安慰劑雙盲對照研究結果，該研究旨在比較Bictegravir與dolutegravir 用作一線治療方案的療效。研究結果表明，Bictegravir方案與dolutegravir(Tivcay)方案的療效相似，且具有良好的安全性和耐受性。

目前在歐洲和美國的治療指南中，Bictegravir被推薦作為一線治療的首選方案。Bictegravir是Gilead自TAF後，在HIV藥物領域又一即將投入市場的重磅葯，預計將為Gilead穩住HIV藥物市場佔有率的壟斷地位。

臨床試驗第2期研究結果，Bictegravir與dolutegravir的不良事件和實驗室療效相似，未做耐藥性檢測。

Cabotegravir

Cabotegravir可以口服也可以肌肉或皮下注射。其結構與dolutegravir相似，但半衰期更長，採用納米技術製作的注射劑半衰期可長達21-50天，這樣就有可能每一個月甚至三個月用一次。目前在臨床3期研究中。

2017年7月，Lancet上發表了LATTE-2研究結果。該研究評估了持續96周使用長效Cabotegravir和利匹韋林聯合用藥用於抑制HIV-1型病毒的效果。結果表明，Cabotegravir聯合利匹韋林，間隔4或8周肌注用藥，維持HIV-1病毒抑制的效果可以媲美於每日口服三種抗病毒藥物，而且依從性和耐受性良好。

進入抑製劑（Entry Inhibitors）

Fostemsavir（BMS-663068）

這其實是一種新型的口服吸附抑製劑，其前體藥物是temsavir。Fostemsavir被認為對複製過程的一個早期點起作用，旨在完全阻止病毒與免疫細胞最初的相互作用，這樣就阻止了病毒進入到細胞。Fostemsavir已被FDA授予突破性藥物資格，主要適用於耐葯的HIV-感染患者，目前處於III期階段，預計2018年提交上市申請。

目前96周臨床2b期結果顯示，Fostemsavir方案的病毒學抑制率優於對照組，且不良反應導致的中斷治療率、2-4級臨床不良事件發生率以及出現膽紅素的患者比例均明顯低於對照組。

Ibalizumab（伊巴珠單抗）

Ibalizumab屬於單克隆抗體，與其它抗逆轉錄病毒藥物不同，Ibalizumab單抗主要與CD4+細胞受體的第二細胞外結構域結合，遠離主要組織相容性複合物II分子結合位點。 它可以防止HIV感染CD4+免疫細胞，同時保持正常的免疫功能。每1-4周給葯一次。2017CROI公布了正在進行的臨床3期TMB-301研究24周單臂試驗的結果。該研究旨在評估Ibalizumab+OBR對於耐葯和晚期艾滋病患者的療效，研究納入了40名ART治療患者（VL>1000，ART治療超過6個月，3級耐葯），繼續給予ART方案，並在第7天加用Ibalizumab800 mg，第14天加用OBR，第21天加用ibalizumab，每2 周一次，共治療24周。結果顯示，在Ibalizumab靜滴治療14天內82.5%的患者病載顯著下降，治療24周後43%患者檢測不到病載，50%的患者體內病載低於200。基於這項研究，2017年5月Ibalizumab向FDA提交了生物製劑許可申請，並於6月獲得生物製劑許可證申請（BLA）的優先審評。如果獲得批准，Ibalizumab單抗將成為近10年內引入嶄新作用機制的第一個抗逆轉錄病毒治療藥物，唯一的不需要每日給葯的療法。

PRO140

PRO140是美國CytoDyn公司開發的靶向CCR5的單抗PA14人源化產品。與Maraviroc不同，它不誘導CCR5變構，而是競爭性抑制病毒結合。它與CCR5結合可長達60天，不誘導病毒突變。2007年5月已開始I期臨床，結果顯示應用5mg/kg可將受試者病毒載量平均降低98.5%。

根據一項2b階段藥物臨床試驗結果顯示，首個自主注射型HIV抗體PRO140每周注射一次就能夠以98%的成功率減少HIV患者血液中的病毒數量。目前正處於第三階段的臨床試驗。相關媒體指出，只要在接下去的第三期臨床試驗中能夠繼續獲得積極的結果，該葯就有望在2017年實現商業化。FDA已為PRO140準備好了快速審批通道。

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