治療新策略：中國學者發現抗腫瘤葯可治療膿毒症 | 前沿

01-27

? 圖片來自the SUN

編者按：

膿毒症是一種由細菌引起的全身炎症反應綜合征，病情兇險，死亡率高。據統計，平均每天有14000人死於膿毒症，隨著人口老齡化以及侵入性醫療手段的增加，膿毒症的發病率以每年8%~13%的速度增長。

本周，來自中國科學院生物物理研究所/中山大學醫學院的劉迎芳教授和梁歡歡教授在Nat Commun雜誌撰文稱，發現一類可以被干擾素誘導的蛋白——NMI（N-myc and STAT interactor）及其同源蛋白IFP35（Interferon-induced protein 35）可以作為危險信號分子，用於膿毒症的診斷和治療。

周四，來自廣州醫科大學和陸軍軍醫大學的研究人員，通過動物實驗發現了抗腫瘤藥物色瑞替尼的新通途，其可被用來治療膿毒症。

撰文 | 唐康

責編 | 葉水送

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10月18日，廣州醫科大學附屬第三醫院唐道林博士課題組與陸軍軍醫大學蔣建新教授課題組，在著名轉化醫學期刊Science Translational Medicine上發表題為「ALK is a Therapeutic Target for Lethal Sepsis」的研究論文，報道了抗腫瘤藥物色瑞替尼（Ceritinib）的抗炎新功能。

色瑞替尼為2014年美國FDA批准用於治療間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性的轉移性非小細胞肺癌患者的靶向葯，該葯由諾華公司開發。

「儘管抗生素及重症監護等現代醫學手段較前有所進步，重度膿毒症以及膿毒症休克仍然是臨床各科重症監護室病人死亡的最主要原因，其病死率高達30%~60%。據統計，平均每天有14000人死於膿毒症，隨著人口老齡化以及侵入性醫療手段的增加，膿毒症的發病率以每年8%~13%的速度增長。」唐道林博士對《知識分子》表示，「尋找新的治療干預靶點和藥物對於防治膿毒症具有十分重要的意義。」

現階段對膿毒症有無很好的治療藥物，唐道林表示，「膿毒症治療藥物主要包括抗感染藥物（例如抗生物）和輔助治療藥物（例如縮血管藥物、正性肌力藥物、β 受體阻滯劑）兩類，治療效果取決於感染類型及其嚴重程度，目前臨床上一直缺乏膿毒症特異性治療藥物。」

2008年，美國Glen N. Barber博士首先報道了一種新的胞質DNA感受器——STING，它能夠在一些胞內蛋白（例如cGAS）協助下感受細胞內DNA或微生物核苷酸代謝產物，並通過活化IRF3和NF-κB轉錄因子，促進I型干擾素和細胞因子（例如IL-6）的產生，一方面，適度的 STING通路活化在抗病毒免疫中發揮重要作用，另一方面，過度的STING通路活化會產生自身炎症性疾病以及腫瘤。

? ALK激酶抑製劑治療膿毒症的分子通路

在這項研究中，研究人員首先利用靶向藥物篩查，出人意外的發現ALK激酶抑製劑LDK378 （即色瑞替尼）能抑制巨噬細胞STING通路的活化，從而阻斷免疫通路過度活化；接著利用各種生物化學和分子生物學技術，在多種人、鼠巨噬細胞和單核細胞中證明ALK能夠直接與表皮生長因子受體（EGFR）受體結合，通過蛋白激酶B（AKT）促進STING通路活化。

研究人員還藉助STING基因敲除動物和LDK378藥物干預，在盲腸結紮穿刺和內毒性血症膿毒症動物模型上證明ALK-STING通路活化是膿毒症致死性炎症和多器官功能損害發生的關鍵因素；最後在人膿毒症病人外周血單個核細胞上觀察到了ALK-STING通路的過度活化。

這項研究為尋找膿毒症治療藥物和檢測手段提供新的思路與實驗線索，具有重要的科學意義和潛在的應用前景。唐道林表示，「我們正在開展一項針對ALK抑製劑抗炎相關的臨床試驗。」

對於這一課題，研究者表示下一步的主要工作是，將把工作重點主要集中在兩個方面的機制研究：1）ALK突變如何影響STING通路活化；2）ALK-STING通路如何影響巨噬細胞的免疫代謝。

參考文獻

Zeng, L., R. Kang, S. Zhu, X. Wang, L. Cao, H. Wang, T. R. Billiar, J. Jiang, and D. Tang. 2017. ALK is a therapeutic target for lethal sepsis. Science translational medicine.

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