當風濕病遇上乙肝

01-27

雖然隨著乙肝疫苗推廣，中國新罹患慢性乙肝的人越來越少，但慢性乙肝仍為巨大人群。對於風濕科醫生來說，乙肝跟風濕病有兩個關聯角度：

（1）乙肝相關的風濕病：乙肝感染後的骨骼肌肉痛、結節性多動脈炎、冷球蛋白血症等。

（2）風濕病患者同時罹患慢性乙肝的治療困境。

圖 1：乙肝病毒

1. 乙肝感染後的骨骼肌肉痛

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）是屬於肝 DNA 病毒屬。是一種有包膜的雙鏈 DNA 病毒，直徑約 42nm。約 10% 到 25% 的 HBV 感染出現關節癥狀。HBV 感染相關的關節癥狀被認為是免疫複合物的形成和沉積所致；在受累患者身上發現了含 HBsAg 和補體成分的冷沉澱物。

臨床表現形式：

急性對稱性關節炎，疼痛可以很嚴重；疼痛往往是遊走於各個關節區，可以隨時間推移而累及關節數量逐漸增加。常見的是手、膝關節最常見；腕關節、踝、肘、肩和其他大關節也可累及。手部的小關節可以像類風濕關節炎一般呈現「梭型腫脹」。病程一般持續數日到數周，通常隨著黃疸出現而消退。

HBV 相關性關節炎常往往同時伴發皮膚癥狀。乙肝導致的皮膚癥狀有：累及下肢的蕁麻疹和斑丘疹。一般來說關節、皮膚癥狀持續的時間不會很久，大多數 6 周內癥狀會逐漸消失。

圖 2：乙肝感染常見首發癥狀即關節腫痛

2. 乙肝相關性結節性多動脈炎（polyarteritis nodosa, PAN）

一般來說該病發生在 40 歲到 60 歲。來自法國的一項報告認為 HBV 造成的 PAN 病例占 1/3。但在 HBV 感染流行地區，HBV 所致 PAN 的患病率可能更高。在推行乙肝疫苗後，結節性多動脈炎的患病率明顯下降。儘管患病率下降也跟血管炎分類學的進步有關——既引入顯微鏡下多血管炎，從而縮窄了 PAN 的診斷面。

通常在 HBV 感染髮生後 4 個月內出現 PAN。乙肝相關循環抗原-抗體免疫複合物沉積於血管壁可觸發下游炎症，從而引發了 PAN。除乙肝、丙肝等誘導的 PAN 外，其他類型的 PAN 缺乏免疫複合物。由於 PAN 是根據血管的大小來分類，因此有研究認為：PAN 其實是不同疾病的組合。一類是免疫複合物誘導的（比如乙肝誘導的），一類是寡免疫複合物的。但這仍有爭議。

圖 3：結節性多動脈炎主要是中等大小血管受累

目前認定 PAN 有一個共同的病理特徵，即中小動脈的「炎症性血管壁增厚+血管內膜增生」。這種血管壁改變導致血管管腔狹窄，血流減少，使受累血管易於形成血栓。除使動脈變窄和血栓形成外，炎症還可使血管壁變薄弱，導致動脈瘤形成。動脈瘤破裂可引起威及生命的出血。

當皮膚血管受累：表現為觸痛性紅斑性結節、紫癜、網狀青斑、潰瘍、大皰或小皰；下肢皮膚血管更常見。

當腎臟的中動脈血管受累：表現為腎動脈狹窄導致缺血性腎病，比如腎功能不全和腎性高血壓。此外，腎動脈瘤的破裂可引起腎周血腫。在重度血管炎的患者中，也可能發生多灶性腎梗死。跟小血管病變不一樣——眾所周知腎小球是小血管囊，PAN 不可能引起大量白蛋白尿。如果有大量尿白蛋白，則應考慮小血管血管炎。

當滋養神經的血管受累：特定神經（如橈神經、尺神經、腓神經）的多發性單神經病變（或非對稱多神經病變）。表現出麻木、刺痛、甚至有肌肉乏力、運動不便。

當腹部中動脈受累：腸系膜動脈炎導致腹痛。可以是間歇性或持續性的，往往餐後最明顯（「腸絞痛」）。由於食物攝入減少和/或吸收不良，可導致體重減輕。疾病進展可引起腸梗死伴穿孔。值得注意的是，腸系膜動脈血管動脈瘤樣的串珠樣改變往往成為確診 PAN 的依據。

當冠脈受累時：雖然嚴重的心肌梗死並不常見，但心肌缺血的心絞痛發作不少見，這是由冠狀動脈變窄或閉塞導致。

當其他部位血管受累：肌肉因缺血而出現肌炎，雖然沒有經典炎性肌病嚴重。睾丸疼痛和觸痛的睾丸炎；脾臟受累導致脾梗死。

圖 4： PAN 患者的腎血管瘤樣改變

目前認為，乙肝相關 PAN 治療跟其他 PAN 有所區別。抗乙肝病毒是核心治療，中重症者需聯合血漿置換；激素應慎重使用，免疫抑製劑或許根本用不上。但非乙肝丙肝的 PAN 還是激素、免疫抑製劑。血漿置換等療效無意義。

3. 冷球蛋白血症

相對而言，丙肝導致的冷球蛋白血症更常見，但乙肝也偶爾可以引起冷球蛋白血症。相對，丙肝也偶爾導致 PAN，但更多是跟乙肝相關。

4. 系統性風濕病患者的乙肝風險

慢性乙肝在中國有很大的人群。他們中罹患類風濕關節炎、紅斑狼瘡等等風濕病的不少見。即便沒有慢性乙肝，需要免疫抑制治療者也需要面對乙肝病毒感染風險。對中國風濕科醫生來說，這比前述 3 種情況要常見的多。

事實上，免疫抑制治療時高達 25%-50% 的 HBV 再激活患者可發生重型肝炎和/或肝功能衰竭。既往無乙肝者，採用免疫抑制治療時容易感染乙肝病毒而帶來嚴重肝病風險。因此風濕科醫生應高度警惕。

目前的共識如下：

（1）當免疫抑制強度達到「每天激素 ≥ 20 mg 潑尼松」且超 4 周，則應篩查乙肝感染。另，使用抗腫瘤壞死因子、抗-CD20 製劑者也應篩查乙肝。目前肯定單獨小劑量甲氨蝶呤、硫唑嘌呤激活乙肝病毒（乙肝攜帶者而言）風險最低。目前還不清楚是否需要針對這類低風險患者篩查和治療。

（2）如果沒有乙肝抗體，在用激素和免疫抑製劑等前應接種乙肝疫苗。

圖 5：乙肝疫苗可很好保護免疫抑制病友

（3）慢性乙肝患者，如從未治療過且需要免疫抑制治療，則首選替諾福韋或恩替卡韋。有腎功能不全者首選恩替卡韋。停止免疫抑制後應維持治療至少 6 個月；但如果是抗-CD20 製劑，那應停止後應維持治療至少 12 個月，因為這類患者 B 細胞功能恢復延遲。

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參考資料：

1. Kelley and Firesteins Textbook of Rheumatology（第 10 版）

2. Rheumatology（第 6 版）

3. American Gastroenterological Association Institute Guideline on the Prevention and Treatment of Hepatitis B Virus Reactivation During Immunosuppressive Drug Therapy[J].Gastroenterology. 2015 Jan;148(1):215-9; Epub 2014 Oct 31.