肺癌患者出現EGFR基因擴增或蛋白高表達該怎麼治療？

非小細胞肺腺癌患者比較常見的是EGFR基因突變 ，該基因突變可以使用靶向藥物如吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特羅凱）等，後續還有第三代靶向藥物奧希替尼（泰瑞沙）等。

腫瘤靶向藥物耐葯問題是很多樣的，很多時候患者做基因檢測會看到這樣一個耐葯原因：EGFR基因拷貝數擴增（也有是免疫組化檢測EGFR蛋白高表達），有時候EGFR基因擴增本身是驅動腫瘤發生的一個因素，對於EGFR基因擴增報告推薦使用西妥昔單抗（愛必妥） 。

這種情況下，能不能就仿照結直腸癌的EGFR擴增使用這種價格極其昂貴的蛋白大分子靶向藥物呢？

EGFR基因擴增是通過FISH（原位免疫熒光雜交）來檢測的。如果是EGFR蛋白高表達，則是通過對患者組織樣本進行免疫組化來檢測的。今天就帶大家一起來分析兩篇研究，我們一起來剖析這個問題。

EGFR基因擴增使用西妥昔單抗聯合化療受益更好

第一項研究是一項臨床II期研究，共入組了229名晚期非小細胞肺癌患者，130名腺癌患者，42名鱗狀細胞癌患者，57名其他亞型的肺癌患者。使用原位免疫熒光雜交試驗（FISH）診斷出76名患者為EGFR基因擴增陽性，FISH陽性的判讀標準為40%的癌細胞有4個以上的基因拷貝數。

試驗入組的患者隨機分為兩組：

1. 一組患者同時使用西妥昔單抗+化療（紫杉醇聯合卡鉑）；
2. 另一組患者先使用化療（紫杉醇聯合卡鉑），進展後再次使用西妥昔單抗。

關於該臨床試驗更詳細信息，感興趣的朋友可參考文獻1。

如上圖所示， FISH檢測EGFR基因擴增陽性患者（黃色曲線），化療聯合西妥昔單抗使得患者的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）都明星好於EGFR基因擴增陰性患者（藍色曲線）。具體的數據如下：

1. 治療應答率（包括完全應答和部分應答），FISH檢測EGFR基因擴增陽性的為45%，而對照未擴增組的治療應答率為26%。
2. 疾病控制率（包括完全應答、部分應答和病情穩定），EGFR基因擴增陽性組為81%，而為擴增組的疾病控制率為55%。
3. 中位無進展生存期，EGFR基因擴增陽性組為6個月，而為擴增組的疾病控制率為3個月。
4. 中位總生存期，EGFR基因擴增陽性組為15個月，而為擴增組的疾病控制率為7個月。

通過這個實驗結果我們可以看出，至少是對於存在EGFR基因擴增的患者，推薦使用西妥昔單抗是有一定依據的，不過前提是西妥昔單抗和化療聯合。當然這裡的問題是，如果患者是之前使用了靶向藥物耐葯，而且是EGFR擴增到的耐葯，西妥昔單抗聯合化療是否合適。這個具體情況需進行分析，與主治醫生等進行溝通再行確定治療方案。

EGFR突變且EGFR擴增的患者也可從西妥昔單抗治療中獲益

上面我們說到如果存在EGFR基因突變（如EGFR基因19del或L858R），那麼這種EGFR突變患者還檢測出EGFR基因擴增，或者免疫組化檢測出EGFR蛋白高表達，是否患者還可以從西妥昔單抗聯合化療中獲益。

圖：紅色方框內即存在EGFR突變且EGFR還是高表達的患者

和大家來學習的第二篇文獻就是來解決這個問題的，這項研究在971名非小細胞肺癌患者中檢測EGFR基因突變情況，有133名患者發現有EGFR基因突變（比例14%，歐美患者的EGFR是這個突變比例），如上圖所示，EGFR蛋白高表達水平似乎比較平均，本次研究的試驗結果表明：

• 對於EGFR基因未突變的患者（包含只突變了T790M，但是沒有突變其他位點）。如果EGFR蛋白高表達，相比單獨化療，添加西妥昔單抗，患者獲益更好 。
• 存在EGFR基因突變，而且EGFR蛋白高表達的患者，相比單獨化療，添加西妥昔單抗，患者的獲益也是更好。
• 從治療的應答數據來看，EGFR高表達則可以從化療方案中添加西妥昔單抗中獲得更好的效果，而且這個獲益的情況與EGFR基因突變與否沒有相關性。

我們看上圖，是EGFR突變野生型患者化療時添加西妥昔單抗的治療獲益情況，B圖是EGFR蛋白低表達的群體，C圖是EGFR蛋白高表達的群體，也只有EGFR蛋白高表達的患者，化療時添加西妥昔單抗才有意義 。

對於存在EGFR基因突變的患者同樣是這種情況，只有EGFR蛋白高表達，患者在化療時添加西妥昔單抗才具有一定意義。如果是EGFR蛋白表達低，化療時添加西妥昔單抗反而獲益較差（上圖B，紅色曲線）。

寫在最後的話：

對於EGFR基因擴增，或者EGFR蛋白高表達的腸癌患者使用西妥昔單抗是很公認的。但是對於非小細胞肺癌患者，如果檢測到EGFR蛋白高表達或者基因水平的擴增，則化療時添加使用西妥昔單抗是可以獲益的。

究竟如何才算是EGFR基因擴增？

這個有基因檢測報告會給出來一定的結果，大體應該是擴增3倍 。對於EGFR蛋白表現水平的檢測，也就是免疫組化的結果，需要注意一般一個加號不算是陽性，只有3個加號（+）才算是強陽性 。當然也有醫院使用強染色癌細胞百分比的方式來判讀，具體是不是強陽性，請一定要和醫生做溝通，畢竟西妥昔單抗這個藥物是蛋白大分子藥物，而且價格高昂，只有確定有獲益的可能性才有必要去在化療方案里添加這個藥物。

參考文獻：

1. Hirsch FR，et al.,Increased EGFR Gene Copy Number Detected by Fluorescent In Situ Hybridization Predicts Outcome in NonCSmall-Cell Lung Cancer Patients Treated With Cetuximab and Chemotherapy，J Clin Oncol. 2008 Jul 10;26(20):3351-7.
2. Douillard JY，et al., Relationship Between EGFR Expression, EGFR Mutation Status, and the Ef cacy of Chemotherapy Plus Cetuximab in FLEX Study Patients with Advanced NonCSmall-Cell Lung Cancer,J Thorac Oncol. 2014 May;9(5):717-24.

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