宮頸癌篩查里的邏輯

（死於宮頸癌的女明星）

宮頸癌是一個較為獨特的癌症。幾乎所有的宮頸癌跟HPV感染有關。1976年， 德國科學家zurHausen 教授首先提出了 HPV 與宮頸癌發病可能有關的假想; 1977年 Laverty 首次在宮頸癌活檢組織中用電鏡觀察到 HPV 病毒顆粒的存在。1995年國際癌症研究機構( International Cancer Research Institute，IAＲC) 專題討論會指出: HPV 感染是宮頸癌發生的主要原因。2008 年 ZurHausen 因發現HPV 感染導致宮頸癌的重大發現獲得諾貝爾生理學和醫學獎。

目前研究認為宮頸癌的發生要經歷4個主要步驟：

• 1，子宮頸上皮被致癌性HPV感染

• 2，HPV感染的持續存在

• 3，持續性病毒感染導致宮頸細胞克隆進展為癌前病變

• 4，癌前病變進展為真正的宮頸癌

（宮頸癌的演變過程）

實際上，幾乎所有有性行為的成人均曾感染HPV。好在多數被感染者在感染後的6-12個月內能自我清除HPV，故並不存在針對干預治療的需要。致癌性的HPV感染亦是如此。而致癌性HPV持續超1年的感染也並不能統一走向宮頸癌。

不過免疫受抑制的病友並不一樣。比如，HIV感染者、使用免疫抑制治療者（器官移植、正在用激素或免疫抑製劑治療的紅斑狼瘡等風濕病人）對HPV的清除能力下降。因此她們的HPV持續感染更為普遍，走向癌前病變、乃至宮頸癌的也更多。

對一般的宮頸癌患者來說，從致癌性HPV感染到宮頸癌前病變的平均時限是10年，到真正的浸潤性宮頸癌是15年。但對於免疫受抑制的病友來說，這個時間段顯著縮短。

在沒有認識HPV感染跟宮頸癌的關係前，醫學界採用宮頸細胞學檢查來早期發現宮頸癌。1920年代起， George Papanicolaou 醫生開始進行了宮頸陰道塗片研究。1941 年George Papanicolaou 和搭檔 DrHerbert Traut 首次發表了關於宮頸細胞學塗片與婦科腫瘤的研究，也就是後來眾所周知的「 巴氏宮頸細胞學篩查」。雖然沒有大規模隨機對照臨床試驗來證明宮頸細胞學篩查的有效性，但是全球性的流行病學研究發現進行宮頸細胞學篩查的地區，宮頸癌的發病率和死亡率都明顯下降。

不過必須指出的是，美國自從開始大規模宮頸癌篩查後， 20 歲以下人群中宮頸浸潤癌的發病率基本沒有變化，由此可見此人群中的宮頸癌篩查並沒有發揮作用。因此在今天不再對21歲以下女性做宮頸癌篩查。

（從HPV感染到宮頸癌需要足夠時間，過早篩查沒有意義）

同時，傳統的宮頸細胞學篩查存在大量的漏診情況。普遍認為，傳統細胞學敏感性只有 51%，即49%會被漏診。其根源是宮頸細胞閱片具有主觀性。因此曾經採用每年進行一次宮頸細胞學篩查來克服。但即便如此， Spence 等學者對 1950 年-2007 年的 42 項研究進行了 meta 分析發現，估計有 29%宮頸浸潤癌是由於細胞學的假陰性（即宮頸細胞篩查漏診）導致的。

而且，每年一次的宮頸細胞學檢查也給患者帶來痛苦。比如，Kulasingam 等學者發現，對於21歲到29歲的女性（未滿30歲）來說，篩查間隔為 3 年時預測宮頸癌死亡率為 0.05/1000 人，而和篩查間隔為2 年相比較預測的宮頸癌死亡率一致，但陰道鏡檢查率增加了 40%。而每年一次的宮頸細胞學檢查既不降低死亡率，且增加的陰道鏡檢查更多！必須提醒的是，如果間隔時間大於3年，則人群預測死亡率是增加的。因此，目前主流觀點是對這些人群行間隔3年的宮頸細胞學檢查。

（宮頸取樣和後續的陰道鏡檢查並不舒服）

必須指出的是：臨床試驗時會選擇高水平的病理醫生和規範的流程來保證宮頸細胞學檢查的可靠性。但真實的臨床工作時，閱讀宮頸細胞的病理醫生未必有較高水準。尤其是在高水平病理醫生匱乏的地區，比如中國。何況，就如前文所述，哪怕是參與臨床研究，仍有29%的宮頸癌是因為細胞學篩查漏診帶來的。考慮真實的臨床工作中的質量差距，這個數據只能更高。

既然現在已經明確HPV感染是導致宮頸癌的主要原因，把HPV檢查加入宮頸癌篩查就成為自然的選擇。而且，很顯然HPV檢查比宮頸細胞學檢查更為可靠。

歐洲一項 330,000 女性研究發現，細胞學陰性， 3 年發生宮頸癌前病變的風險為 0.17%；而 HPV 陰性者，無論是單獨 HPV 檢測還是細胞學+HPV 檢測，其 5年發生宮頸癌前病變的風險分別為 0.17%和 0.16%。 Katki 等學者發現≥30 歲女性細胞學陰性， 5 年發生宮頸癌前病變的累積發病率為 7.1/100,000 人，而如果同時細胞學和 HPV 均為陰性，此發病率將會下降超過一半至 3.2/100,000。

加入HPV的篩查頻率增加會如何呢？就如前面提到的單獨細胞學檢查頻率增加，其死亡風險幾乎沒有變化，但是卻增加了很多的陰道鏡檢查。

（陰道鏡檢查）

總之，今天的宮頸癌篩查以死亡風險降低為目標，對比不同的檢查方法、檢查頻率，尋求一個最佳的檢查策略和頻率；最終實現檢查副反應最小化，讓檢查收益最大化。

在這樣的大前提下，對於免疫功能正常的女性來說，目前的主流策略如下：

• 1，對21歲到29歲，每3年一次宮頸細胞學檢查；

• 2，而30歲以上，可以每5年一次宮頸細胞學+HPV檢查；或者每3年一次單獨的宮頸細胞學檢查

• 3，如篩查未發現任何異常，則65歲後無需篩查。

不過，對於免疫功能受損者，例如HIV感染者、器官移植者、正在高強度激素和免疫抑製劑治療者（比如正罹患系統性紅斑狼瘡），她們應在在頭一年每6個月細胞學篩查，而後每年一次。

參考資料：

1， Lees BF, Erickson BK, Huh WK. Cervical cancer screening: evidence behind the guidelines. Am J Obstet Gynecol. 2016;214(4):438-43

2， 《2015年美國宮頸癌篩查過渡期臨床指南》 解讀 ， 王寶晨，薛鳳霞 ；國際生殖健康 / 計劃生育雜誌 2015 年 11 月第 34 卷第 6 期 J Int Reprod Health蛐Fam Plan， November 2015, Vol. 34, No. 6

3，uptodate 醫學文獻資料庫

圖片來自網路，感謝原作者。

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