光明盡頭——一種便宜葯是如何退出中國的

我們從一個病開始說起。

視網膜母細胞瘤（Retinoblastoma, 簡稱RB），是一種起源於眼底視網膜部分的惡性腫瘤，罕見於成人，但好發於3歲之前的嬰幼兒，95%的患者年齡都在5歲以下。大多數患兒是單眼出現腫瘤，少部分患者則是雙眼同時出現，還有不到1%的患兒是更加罕見的三側性視網膜母細胞瘤（TRB），會在雙眼的基礎上同時伴發顱內腫瘤。

RB的發病率很低，大約15000到20000個新生兒里會出現1個RB患兒，全球每年新發RB患兒8000-9000例，其中美國大約350例，中國大約1100例。

RB患兒最早被父母發現問題，大都是因為白瞳癥狀（也稱貓眼癥狀，如上圖）。因為腫瘤擋住了脈絡膜，腫瘤的反光呈白色。因此當使用閃光燈拍攝拍到RB患兒的眼睛時，患側眼就會出現瞳孔反光的情況，猶如貓眼，與健側眼有很大區別。

作為一種惡性腫瘤，RB會嚴重威脅患兒的視力乃至生命。兩個多世紀以來，隨著臨床醫生和科學家不斷的探索和努力，RB的治療也經歷了諸多巨大變化。

從19世紀到20世紀中葉，眼球摘除術一直是治療RB的唯一方法，這麼做的目的就是為了保命。

1903年，Dr. Hilgartner第一個報告使用放療成功治癒RB患兒，到20世紀50年代，放療能夠使36%的患兒達到治癒，並且讓一部分孩子保存視力。順便提一句，RB也是人類第一個使用直線加速器治癒的腫瘤。

從1953年至今，全身化療開始運用到RB治療上面，自此RB的治療效果有了大幅提升，並且讓許多患兒可以避免眼球摘除。到1962年，美國RB患兒的五年生存率已經提高到了75%。

【1962年至今，美國幾種最常見兒童惡性腫瘤的五年生存率變化。】

然而，全身化療會存在一些問題，由於化療藥物通過靜脈輸送到全身血管，身體大部分正常組織都會受到化療藥物的影響，引起像聽力受損、外周神經麻痹以及骨髓移植等副作用。而更為嚴重的一點是，雖然全身化療可以有效控制RB，但是後來的臨床研究卻發現一個問題，經歷全身化療的RB患兒在RB治癒的數年之後，出現二次腫瘤（肉瘤居多）的概率比一般孩子高很多。

為了避免二次腫瘤的問題，為了在保眼的基礎上提高治癒率，為了讓藥物更集中於腫瘤組織，臨床醫生嘗試了各種各樣的新葯和新技術。

2006年，紐約紀念斯隆凱特琳癌症中心的醫生開始使用超選擇性眼動脈化療術（OAC）治療RB。簡單的說，就是通過微創的方法，將一根很細的導管一直通到視網膜附近的眼動脈，然後以脈衝方式輸入一種強效的化療藥物。這種方法可以將化療藥物最大程度集中於腫瘤，而身體其他組織受到的傷害非常小。OAC可以使RB的保命率提高到99%，可以使90%的孩子至少保留一隻眼球的正常視力。

OAC是RB治療的革命技術，保眼率和遠遠超過既往的任何治療手段。而在這項技術中，最關鍵的是它所使用的化療藥物——

馬法蘭。

馬法蘭（Melphalan，商品名Alkeran），最早用於治療多發性骨髓瘤，後來發現它對於治療卵巢癌、急性淋巴細胞白血病以及一部分黑色素瘤也有效果。

2006，醫生們開始嘗試使用馬法蘭治療RB，結果證明馬法蘭的效果非常理想，OAC技術也在美國以及其他國家進行推廣，包括中國。而在中國眼科醫生嘗試用馬法蘭治療RB之前，馬法蘭其實已經在中國大陸幫到了許多多發性骨髓瘤的患者。

1996年，葛蘭素史克的馬法蘭獲批進入中國市場，當時相關部門的定價是，1瓶25片2mg裝的馬法蘭在中國大陸的零售價不能超過人民幣70元。這個價格低於馬法蘭在其他許多國家的定價，成為了當時中國大陸最便宜的抗癌藥之一。而在美國，馬法蘭（30片2mg）的售價在360美元（人民幣2500元），扣除這些年的通脹和匯率因素，中國的售價還是遠低於美國。

雖然馬法蘭在中國有廣泛的臨床運用，除了RB之外，多發性骨髓瘤患者對它的需求量也是非常大的。然而，由於相關部門的定價過低，葛蘭素史克賣了十幾年馬法蘭，虧損了數億美元，而葯企並非慈善機構，持續虧損不利於新葯研發和企業經營，最終受損的是企業本身和其他患者

葛蘭素史克最終決定讓馬法蘭退出中國市場。2012年，當葛蘭素史克將馬法蘭賣給另外一家葯企Aspen之後，馬法蘭就沒有再申請進入中國市場，從此之後中國患者們再也無法從正常途徑使用到這個藥物了。藥品審批的流程漫長而繁瑣，例如之前的HPV疫苗。同樣還是葛蘭素史克，它研發製造的HPV疫苗Cervarix（希瑞適）2006年就通過了美國FDA的審批，之後在全球一百多個國家上市，但直到2016年7月，希瑞適才獲得中國CFDA的批准，今年下半年或可正式上市。從2006年至2016年，過去了整整十年。

馬法蘭雖然已經退出中國多年，然而，中國RB患兒的父母和眼科醫生卻還是在不斷地追尋這個藥物，因為這個葯實在是太重要了，在RB的眼動脈化療中，目前暫時沒有發現有其他任何藥物足以替代馬法蘭。

但是，即便RB患兒的父母花高價，從黑市上或者其他國家弄到馬法蘭，恐怕孩子們的主治醫生也不敢給他們進行注射。因為根據中國法律，未在中國食品藥品監督管理局（CFDA）上註冊的藥物，以及沒有獲得中國政府的進口及銷售許可的藥物，一旦被查到都視為假藥。這個規定的初衷是好的，醫藥是人命關天的事情，必須慎之又慎。然而，對於RB患兒、乃至許多尋求新葯的中國癌症患者來說，他們可能就失去了最好的治療藥物。中國醫生如果使用這些「假藥」給患者治療，一旦出現問題，醫生很可能會被吊銷執照，甚至承擔刑事責任。而代購藥品，也可能涉及銷售假藥罪，最高可判處死刑。

2014年，江蘇的慢性粒細胞白血病患者陸勇，因為幫助慢粒病友們從國外代購特效藥物格列衛被警方逮捕，隨後當地檢察院以銷售假藥罪對其進行公訴。2015年，幾百名陸勇幫助過的病友們站出來為他聯名發聲，懇求司法機關從輕處罰。最終在媒體報道以及巨大的輿論壓力下，2015年2月27日，檢察院經過認真研究，決定撤回對陸勇的訴訟。

除了RB之外，對於多發性骨髓瘤患者來說，馬法蘭也是重要的治療藥物，即便在馬法蘭退出中國數年之後，在2015年修訂的中國多發性骨髓瘤診治指南中，它依舊是初始誘導方案的重要藥物。

2016年，上海新華醫院的醫生們在眼科著名期刊Journal of Ophthalmology上發表了一篇論文，研究了使用馬法蘭對於RB玻璃體種植的治療。研究結果證實馬法蘭對於有玻璃體種植的RB患兒來說不僅安全，而且效果良好( Our study confirmed that the intravitreal delivery of melphalan is both an effective and a safe approach in controlling vitreous seeds from retinoblastoma in Chinese patients)。

只可惜，中國超過70%的RB患兒不得不摘除他們的患眼，這對於他們之後的人生是一種巨大的考驗，先不說日後隨著眼眶發育孩子們的義眼需要定期更換，也不提安裝義眼對於面貌對於孩子自信心的影響，就只說最重要的一點——視覺是最重要的信息接收通路。喪失一側視力對於嬰幼兒來說，日後的行為和認知能力發育都會受到很大影響，更別提雙側RB的患兒。即便是加大RB篩查力度，儘可能在疾病早期就及時發現，並且讓更多醫生了解並掌握介入化療這一項技術，很多RB患兒還是可能會失去光明。

因為孩子們的救命藥物，已經離他們而去了。

參考資料：

www.curerb.com

www.goodrx.comn

中國醫師協會血液科醫師分會. (2015). 中國多發性骨髓瘤診治指南(2015年修訂). 中華內科雜誌, 54(12), 1066-1070.

Gobin, Y. P., Dunkel, I. J., Marr, B. P., Brodie, S. E., & Abramson, D. H. (2011). Intra-arterial chemotherapy for the management of retinoblastoma: four-year experience. Archives of Ophthalmology, 129(6), 732-737.

Ji, X., Hua, P., Li, J., Li, J., Zhao, J., & Zhao, P. (2016). Intravitreal melphalan for vitreous seeds: initial experience in china:. Journal of Ophthalmology, 2016, 1-7.

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