一文讀懂癌症的腦轉移

腦轉移是原發腫瘤擴散到大腦後的臨床診斷。腦轉移與原發性腦腫瘤是不同的，許多人常常搞不清這兩種類型的腦病變之間的差異。舉例說明如下：肺癌最初是在肺組織中形成，但是腫瘤細胞可以從原發腫塊脫離並且隨著血液或淋巴液進入到身體的其他區域，包括腦部。肺癌的這種擴散被稱為「轉移」。當肺癌擴散到腦部時，這種「腦轉移」的腫瘤實際上是由肺癌細胞組成的。

原發性惡性腦腫瘤是發生在腦部的腫瘤。它們實際上是比較少見的，我國每年預計十萬例左右。而腦轉移，通常被稱為「腦轉」，則更為常見。腦轉移的準確發病率尚不清楚。研究表明，10％-30％的癌症患者會發生腦轉移；在我國每年估計至少有60萬至100萬例病例。

如果病理學家對肺癌腦轉移患者的大腦病變部位進行活檢，並在顯微鏡下觀察，它就會看起來像肺癌細胞。了解原發性腦腫瘤和腦轉移之間的區別非常重要，因為它們治療方式不同。媒體所說的死於肺癌和腦癌的人，實際上是腦轉移的肺癌患者。

在所有腫瘤類型中，肺癌引起腦轉移的數量最多，其中25％的患者會在疾病的某個時間受影響。其他也常常會轉移到腦部的癌症包括黑色素瘤、乳腺癌、結腸癌和腎癌。這些是腦轉移最常見的癌症類型，但實際上任何類型的癌症都可能轉移到腦。

近年來腫瘤學會的研究發現腦轉移患者數量在上升。這可能是由於使用先進的影像檢查能更好的對腦轉移診斷，並且還因為癌症治療的進步延長了轉移性疾病患者的壽命。不幸的是，一旦發生腦轉移，對大多數患者而言，腫瘤就到了不可治癒階段。在現有治療手段下，腦轉移患者可存活數月至數年不等，這取決於腦轉移的數量、腫瘤的類型和身體其他部位癌症的情況。

重要的是要記住，不是所有的癌症都是相同的。總有一些癌症惡性程度更高，和/或者更難以治療。因此，不同腫瘤、不同患者的預後差異很大。選擇治療時，考慮這些腫瘤和治療的差異性非常重要。例如，原發性肺癌對放療相對敏感，但黑色素瘤卻不敏感。當肺癌擴散到大腦後，癌細胞對放療的敏感性（放射敏感性）是不會改變的。相應的，治療策略因原發腫瘤（原始部位）類型不同而會有較大的差異。

在化療方面，多年前研究人員已經知道許多常用的化療藥物不能穿過血腦屏障。這意味著藥物不能穿透大腦，因此不能有效地殺死大腦中的癌細胞。正因為如此，大多數化療藥物在治療腦轉移時療效欠佳，即使它們對體內其他部位的腫瘤效果良好。對於大多數患者，治療腦轉移主要採用手術和放療。我們將綜述各種可用的治療方法和相關支持資料。

腦轉移的常見體征和癥狀包括：認知能力改變（記憶、注意力和推理）、行為變化、步伐失調（不穩定）、視覺變化、失語症（找不到合適的詞）、頭痛、虛弱和癲癇發作。一旦出現這些癥狀，應立即就診。

如果醫生懷疑腦轉移，將對患者進行影像檢查（腦部MRI，腦部CT掃描）。還可能需要進行組織活檢，尤其是如果沒有發現原發性癌症存在，或者最初原發性癌症的治療與腦轉移相關的新癥狀出現之間的時間間隔很長的時候。PET一般不用於癌症腦轉移的診斷，因為腦組織中糖代謝較高，用PET檢查會掩蓋腦轉移瘤的高糖代謝，造成漏診。

1、癥狀管理

腦轉移的危險在於它們佔據顱骨內大腦有限的空間，並對周圍組織造成壓迫。這種壓迫可導致與腦部病變相關的癥狀，如頭痛、言語困難、癲癇發作、噁心/嘔吐、肢體虛弱或視力障礙。初始治療的目的是通過口服或靜脈（IV）注射皮質類固醇（地塞米松、潑尼松）的消腫藥物來減輕腦組織的一些壓力。開始使用類固醇後，有些患者的癥狀可能會很快緩解，但這並不意味著腫瘤消失了。如果患者由於腦轉移而出現癲癇發作，那麼他們也可能需要接受抗癲癇藥物治療以防止癲癇的再次發生。

每個患者的治療方式的選擇都需要考慮許多因素，包括腫瘤類型、一般健康狀況、年齡、腦部之外的癌症的存在/控制情況以及腦轉移病灶的數量。

2、手術

對於腦轉移病灶單一的患者，手術可能是一個不錯的選擇，特別是在身體其他部位腫瘤得到控制的情況下。然而，病變必須位於大腦的手術安全區域。對單個腦轉移病灶進行隨機臨床試驗，對比僅接受全腦放療（WBRT）和手術後接受全腦放療，發現手術後接受全腦放療（WBRT）的患者複發率較低，並且比僅僅只接受全腦放療（WBRT）的患者生活質量要好。這些患者也活得更長。然而，這些結果不適用於放射敏感性較高的腫瘤患者，如淋巴瘤、小細胞肺癌和生殖細胞腫瘤，對這些腦轉移的腫瘤患者通常不推薦手術治療，放療會是更好的選擇。

3、全腦放療Whole Brain Radiation Therapy WBRT

全腦放療（WBRT）和它的字面意思一樣—是給整個大腦進行放療。這通常給予10-15次照射（術語叫分次），一般用於治療預後差的患者，不適合手術的患者或有超過3個腦病變病灶的患者。許多患者接受的可能會是全腦放療WBRT聯合另一種治療（手術、放射外科治療），具體來講就是全腦放療聯合手術，或者全腦放療（針對全腦）聯合立體定向放射外科治療（僅針對病灶部位）如頭部伽馬刀等。全腦放療的考慮：看起來其他部位正常的腦組織可能有癌細胞存在，但這些癌細胞還不足以形成腫塊並被影像檢查診斷出來。因此，全腦放療的目的是殺死所有的癌細胞。

據報道，全腦放療WBRT改善了70-90％的腦轉移患者的癥狀，儘管其中一些益處也可能是皮質類固醇的作用。雖然癥狀有所改善，但複發是普遍的，可能僅有一半的患者腦轉移能得到控制。放射敏感性高（例如肺癌和乳腺癌）的腫瘤患者比抗輻射的腫瘤（例如黑色素瘤和腎癌）患者效果要好很多。

由於長期存活的患者數量較少，難以評估全腦放療WBRT的長期影響。這些影響可能包括痴呆症、認知下降和身體機能的下降。

4，立體定向放射治療

Stereotactic Radiosurgery（SRS）

立體定向放射手術（SRS）是一個令人困惑的術語。這實際上根本不是手術，而是對腫瘤部位進行高度精確的大劑量放射治療。不同於通過每天照射、療程長達幾周的傳統外照射放療，SRS通過單次照射（伽馬刀）或最多5次照射（射波刀）和其他基於直線性加速器的X刀來實施。在一個療程期間可以治療多於一個的腦腫瘤病灶（例如，如果患者有2個單獨的腦轉移，則可以在同一天進行治療）。治療可由傳統的直線加速器來實施，或諸如伽瑪刀、射波刀、X刀等專用設備進行。

伽瑪刀將鈷源發出的數百束射線聚焦在腫瘤上進行治療。我們在高中化學課上學過，鈷是元素周期表中的元素之一。這種技術使用的是放射性的物質。射線束集中在所有光束相交的位置（見圖）。射線束穿過頭盔中的數百個孔聚焦在腫瘤上，允許高劑量的射線照射到腫瘤上，同時隔開周圍正常組織使其免於受到高劑量的照射。SRS高度依賴於精度，並且要求使用頭盔（頭架）將患者的頭部牢牢的固定住，使得在治療期間不會發生移動。最後，伽瑪刀治療有一個尺寸限制，轉移腫瘤的大小不超過3厘米。欲了解關於伽馬刀的更多信息，具體可以參考之前我們發出的文章「一文讀懂放療設備系列之伽馬刀」。

X刀是基於直線加速器的SRS放療。和伽瑪刀一樣，它需要一個頭部框架，在整個治療過程中它將一直固定在患者頭部，為患者腦轉移灶的解剖位置提供參照坐標。

射波刀是一種無框架的SRS，採用專門的帶機器人手臂的微型直線加速器。它解決了用框架進行固定的問題，通過使用每個患者的定製的面罩以及顱底影像跟蹤技術，允許機器人追蹤目標病灶。射波刀可以治療大於3厘米的病變，也可用於治療大腦外的其他類型的癌症。

和基於直線加速器的X刀以及頭部伽馬刀不同，射波刀不需要頭盔和框架等嚴格的固定，僅僅用面罩固定，這就需要高度依賴圖像引導技術。但因多種原因，國內很多射波刀設備在實際治療中並不能做到精準的圖像引導（如圖像引導用的標記物，中國葯監局沒有批准等等），會導致治療效果大打折扣，「差之毫釐，謬以千里」。因此建議患者在接受相關治療的時候，儘可能獲取全方位的信息。

5，化療

目前，尚無全身化療藥物得到美國FDA批准用於治療實體瘤的腦轉移。人們普遍認為大多數化療藥物不能穿過血腦屏障。換句話說，化療藥物隨血液流動，但不能進入大腦。因此，大腦變成了癌細胞能「逃離」化療並紮根在那裡的一個安全避風港。但是也有例外。研究人員發現，對化療特別敏感（例如睾丸癌、淋巴瘤和小細胞肺癌）的腫瘤類型，其腦轉移也對化療很敏感。研究還表明，在尚未接受多次化療的患者中，化療可能會大幅減少腦轉移的發生。這使得研究人員相信化療某種程度上能滲透血腦屏障，只是不到有效的劑量濃度。化療藥物替莫唑胺（Temodar?）是一種能夠穿過血腦屏障的口服藥物。這種藥物被用於治療原發性腦腫瘤和轉移性黑色素瘤。

6、放療聯合靶向和免疫藥物治療

肺癌非常容易發生腦轉移。近年來，靶向藥物治療和免疫藥物治療在肺癌上取得了較大進展。對肺癌腦轉移的患者，有研究表明靶向藥物透過血腦屏障能力增強，對於驅動基因陽性患者，全腦放療聯合靶向治療策略可以用於處理顱內轉移患者，顯著改善病人的預後。免疫藥物治療（如抗PD1藥物）對於肺癌腦轉移有效，全腦放療聯合免疫治療的研究較少，但預計也會是一個較好的聯合治療手段。

7，用WBRT預防腦轉移：預防性顱腦照射

Prophylactic Cranial Irradiation（PCI）

小細胞肺癌發生腦轉移的風險非常高；約50％的患者在診斷後2年內會發生腦轉移。因此，研究人員利用全腦放療作為預防今後腦轉移發生的方法。當全腦放療作為預防性措施用於病人治療時，被稱之為「預防性顱腦照射」或「PCI」。PCI的研究顯示腦部轉移顯著減少（2年從55％下降至19％，3年時從56％下降至35％），還能提高病人總的生存率。有人認為這種治療可能會造成長期的神經功能障礙，但缺乏長期的神經毒性數據。PCI是局限期小細胞肺癌患者在完成局部防化療後的標準治療方式。正在進行研究以評估這種治療對其他腫瘤類型的益處。

全腦放療時，顱內部分正常組織受到損傷的風險也相應的增加。射線對海馬造成的損害就是一個需要特殊注意的例子。海馬組織擔當著關於記憶以及空間定位的作用，海馬的損傷會對神經認知功能產生的影響,尤其是對短期記憶的影響。近年來，保護海馬的全腦放療，由於可以保護腦內海馬的功能，減輕後期的神經認知方面損害的發生，又不降低控制腦轉移腫瘤的療效。臨床上正在開始應用。

欲了解關於海馬保護這方面的更多內容，可以參考海馬保護的托姆刀（Tomotherapy）全腦放療。

8、臨床試驗

臨床試驗對於促進我們對這種疾病的了解極為重要。正是通過臨床試驗，我們知道我們今天正在做什麼，許多令人鼓舞的新療法也需要進行臨床研究來驗證療效。向醫生諮詢所在地區有無開展腦轉移瘤的臨床試驗，可能會對患者有所幫助。

部分參考資料:

Costa, D. B.,Shaw, A. T., Ou, S. H. I., Solomon, B. J., Riely, G. J., Ahn, M. J., ... &Crinò, L. (2015). Clinical experience with crizotinib in patients with advancedALK-rearranged non–small-cell lung cancer and brain metastases. Journalof Clinical Oncology, 33 (17), 1881-1888.

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