瘦素與瘦素抵抗——再看減肥

01-27

還在掙扎於減肥的人，在各種「計算卡路里」「運動」「生酮」「胰島素」「甲狀腺」等理論與實踐之外，需要認真考慮下「瘦素」的問題了。

瘦素

瘦素是身體的脂肪組織（也就是我們想要極力減掉的部分）分泌的一種激素，其主要功能是讓身體其他組織（尤其是腦部）了解到，目前的能量（脂肪）儲備有多少，從而調控全身的能量平衡——即我們還需要補充多少熱量，又可以消耗多少熱量——食慾應該是大是小，各種身體功能可以啟動到什麼程度。

腦內的下丘腦是主要的瘦素接收部位（運動皮層也有一些）。收到足夠的瘦素後，下丘腦會抑制食慾（比如通過抑制NPY/AgRP神經元分泌神經肽Y），並提升能量代謝水平（比如通過促進POMC神經元分泌「α-黑色素細胞刺激激素」，即α-MSH，從而激活黑皮素，提升能量代謝——也會控制食慾），鼓勵身體進行高能活動（比如骨骼建設，比如為了生育發展胎盤）；甚至會讓肌肉組織「揮霍」掉一些脂肪（通過激活肌肉細胞中的解耦聯蛋白3），產生會散失的自由熱（而非可以利用的ATP），從而保證身體的脂肪儲備不會爆倉；還會抑制肝臟的葡萄糖生產，從而調控血糖（在這方面，瘦素的功能可能是比胰島素更根本——以後再說）……

所以，無論我們攝入的卡路里是多是少，瘦素都能幫我們維持一個標準的體型——聽起來很美好？

但瘦素的分泌量基本上和身體的脂肪量相對應——越胖的人，體內的瘦素水平越高——那麼為什麼他們的代謝率沒有大幅提升，更沒有全身發熱，把自己烤成一個瘦子呢？

因為他們的下丘腦不理會瘦素了——這就是所謂的「瘦素抵抗」。

瘦素抵抗

在瘦素抵抗的狀態下，雖然血液循環中的瘦素水平很高，腦部接收到的瘦素信號卻很少，由此它會認為身體的能量儲備不足，從而刺激我們的食慾，降低我們的代謝水平（甲狀腺功能被抑制，肌肉也不再能好好燃燒脂肪——即使在鍛煉時），甚至提升血糖水平……即使我們的眼睛明明看到自己早已經胖出球了，但下丘腦並不相信圖像，它只相信數據……

如果下丘腦接收不到瘦素信號，那麼生長激素的分泌也會受影響（實際上，瘦素幾乎控制著所有其他激素），而生長激素和身體的「自體吞噬」相關（自體吞噬是細胞維持優化運轉狀態的機制）——所以瘦素抵抗會加速身體組織的衰老，並在細胞層面上降低我們的代謝率。

於是我們開始吃得多、動得少了（還有老得快）——這是瘦素抵抗的結果，而非肥胖的原因。

胖子體內的瘦素水平很高，但在瘦素抵抗的狀態下，也只有這麼高的瘦素水平才會讓他們的腦認為他們還不至於立即餓死……如果他們通過某種飲食法（一時）減少了身體脂肪，導致瘦素水平下降，那麼他們的腦就會變得極其恐慌——「快要餓死了！不行要立刻開吃，大吃特吃！……」

所以他們總會吃回去的——與意志力無關。

瘦素抵抗會提升血液中的LDL水平。在飯後，一部分熱量（超過50%）會進入肝臟（之後再逐漸分配出去），另一部分則會直接進入周邊組織，比如肌肉中；而在瘦素抵抗狀態下，周邊組織不能正常接收這些熱量，使其最終還會進入肝臟，於是肝臟不得不把這些多餘的熱量整合進LDL好分配出去——血液中的LDL水平由此升高。

如果這些熱量中的碳水（尤其是果糖）比例較高，那麼產生的LDL將更多的是有害的（很容易被氧化的）sdLDL（小而密低密度脂蛋白）；如果脂肪或蛋白質比例較高，那麼則會有更多的lbLDL（大而輕低密度脂蛋白）——這些LDL對血管的影響很小（詳見《膽固醇！》）。

另一方面，瘦素抵抗還會減少肝臟中的LDL受體，從而讓LDL會在血液中待得更久，於是更容易被氧化。

所以瘦素抵抗（加上較高水平的碳水化合物攝入）也對應著更高的動脈粥樣硬化和心血管疾病的風險。

瘦素抵抗也可能造成難以受孕，以及骨質疏鬆（胎盤發育和骨骼建設都是高耗能的生命活動）。

瘦素抵抗會逐漸導致胰島素抵抗（胰島素抵抗之前，總是先有瘦素抵抗）。

怎麼判斷自己是否瘦素抵抗呢？
最簡單的：如果看著自己很胖，那就是瘦素抵抗——不過較瘦的人也有可能；
或者：如果已經生酮3個月以上，體脂率還維持在一個不理想的水平，或者如果在晚飯後還總想吃東西（尤其是甜食），那麼很可能也是瘦素抵抗；
更精確的：可以檢查下血液中的rT3（反T3）水平（高瘦素水平會提升rT3的水平），如果超過fT3（自由態T3）水平的1/10，那麼應該就有瘦素抵抗的問題。

瘦素抵抗的原因

那麼瘦素抵抗是怎麼來的呢？

目前可以舉出的原因有：

1. 血液中的瘦素水平總是偏高——這會逐漸降低腦對瘦素的敏感度。具體機制是：當細胞膜上的瘦素受體與瘦素結合後，除了會在細胞內引發一系列（與能量代謝等有關的）反應之外，另外還會上調SOCS-3（細胞因子信號抑制子-3）（另外還有PTP1B，酪氨酸磷酸酶1B）基因的表達，由此產生的SOCS-3多肽（和PTP1B）會阻礙瘦素信號在細胞內的傳遞（這是細胞自身的負反饋機制）。因此瘦素越多，細胞對瘦素就越不敏感。

瘦素的分子過大，不能直接穿過血腦屏障，所以腦中有瘦素抗體的神經元大多都需要特殊的運輸系統才能接收到瘦素；但下丘腦弓狀核中的許多神經元有另外的機制（比如有突起穿過「伸長細胞」形成的屏障，到達有「窗孔型微血管」的中央隆起），使它們能直接接收血液中的瘦素——因此它們對血液中的瘦素水平很敏感，也最容易變得瘦素抵抗。

那麼瘦素水平為什麼會總是偏高呢？除了體內的脂肪量過多之外，最可能的原因是：

2. 晝夜節律紊亂和進食頻率過高。晝夜節律，還有進食、斷食的節奏都會影響瘦素水平的變化。

人體內的生物鐘分為中樞生物鐘和周邊生物鐘，前者位於下丘腦內的視交叉上核內，對光線（尤其是藍色光）敏感；後者位於各個周邊組織內，對進食敏感。中樞生物鐘會根據我們的眼睛見到的光線情況，周期性地調控瘦素信號在弓狀核細胞內的反應程度；周邊生物鐘則會（根據我們的進食和斷食情況）直接控制脂肪組織中的瘦素生產——進食會提升瘦素水平，斷食則相反。兩種生物鐘同步協作，實現整個身體每天的進食、消化、休息、運動、代謝的循環運轉。

但是許多現代人，白天待在室內不見太陽（人造光的光譜不能代替日照的效果），晚上卻長時間面對著來自日光燈、屏幕的藍色光——這樣整天處在「假黃昏」中，會擾亂我們的中樞生物鐘，從而降低下丘腦中的神經元對瘦素的敏感度；而不停地吃吃吃則會擾亂周邊生物鐘，從而提升血液中整體的瘦素水平。兩種擾亂加起來……

在哺乳動物之前，動物都是用晝夜信號而非瘦素信號來調控身體的能量代謝狀態；在哺乳動物中兩種信號系統都存在且有效（也許因為最早的哺乳動物是夜行性的，所以在晝夜信號外演化出了另一套能量調控的系統？）。
對老鼠做的「倒時差」試驗發現，其血液中的瘦素水平會上升，但在下丘腦弓狀核中，瘦素引發的黑皮素信號會減弱——即出現了瘦素抵抗現象——這時它們的能量代謝節律會紊亂，整體代謝水平也會下降。

3. 晚飯太晚。晚飯後，瘦素分泌慢慢增加（持續大約4小時），但此時胰島素分泌更會大幅上調（即使完全不吃碳水化合物，飲食中的蛋白質也會提升胰島素水平），而過高的胰島素水平會阻礙瘦素抵達下丘腦——因此往往在飯後4小時，下丘腦才能完全接收到瘦素的信號——這時甲狀腺分泌更多的T3，肌肉中的解耦聯蛋白3被激活，開始揮霍脂肪（所謂的「睡覺減肥」）；垂體前葉開始釋放催乳素（幫助調控睡眠周期——所以在更年期時，女性的催乳素水平大幅下降會引起睡眠問題），並會在之後（睡眠的第2~4周期中）引起血液中的生長激素水平上升，促進身體的自體吞噬（修復損傷、優化細胞結構、鞏固大腦習得）。

而如果晚飯與入睡時間相隔不足4小時，這一整套機制都不能很好地運轉——瘦素難以抵達下丘腦，催乳素水平不夠高從而影響睡眠，生長激素水平也會相應下降……久之便可能導致瘦素抵抗（以及加速衰老）。

而如果不吃晚飯……睡前沒有足夠的瘦素，我們的新陳代謝、睡眠質量也會受到影響。

4. 體內的慢性炎症。炎症本身就會提升下丘腦內的SOCS-3水平——「細胞因子信號抑制子-3」，顧名思義，就是細胞分泌來應對炎症中的細胞因子的，而如前所述，它也會抑制瘦素信號在細胞內的傳遞。（有些理論認為，SOCS-3水平是絕大多數瘦素抵抗的根本原因——在這個意義上，肥胖在根本上是一種炎症疾病。）

而如我們所知，在飲食中最可能導致慢性炎症的，是穀物、豆類、奶製品、糖類、酒精、茄科植物和蛋清……（部分內容詳見：有毒凝集素——種子里的詛咒（1）、消化酶抑製劑——種子里的詛咒（2）、皂苷——種子里的詛咒（3）、種子，經久而彌毒、再「適量」也是酒、喝牛奶的正確方式——喂牛）

植物種子中富含的有毒凝集素，比如麩蛋白中的麥膠蛋白，能穿過腸道進入人體血液循環，並與細胞膜上的某些受體結合，比如胰島素受體、上皮生長因子受體、白介素2受體——有人相信，這些凝集素應該也能與瘦素受體結合，從而造成瘦素功能異常，甚至直接引起瘦素抵抗——不過目前還缺少相關的研究。

5. 過多的碳水攝入。這至少會從兩個方面阻礙瘦素進入下丘腦：過高的胰島素水平，還有過高的甘油三酯水平——碳水會大幅提升胰島素水平應該眾所周知，而如果有人還總是直觀地把血液中的甘油三酯和飲食中的脂肪對等起來……不妨了解一下：空腹血脂是肝臟由果糖、葡萄糖和氨基酸合成的，詳見《吃下脂肪後……》。

另外，碳水攝入本身就能提升體內的炎症水平（表現為IL-6、TNF-α水平的提升），並促進肝臟合成更多的sdLDL：這兩種因素也都會阻礙瘦素信號。

6. 缺鎂。細胞內許多信號的傳遞需要鎂的參與，細胞液的鎂水平低也會導致瘦素抵抗。而長期的缺鎂甚至會引起下丘腦內與瘦素有關的神經元的死亡，由於這些神經元的數量有限且不像其他神經元那樣容易再生，所以可能會造成近乎永久性的中樞瘦素抵抗。

7. 沒喝到母初乳。人體最先接觸到的瘦素，並非來自我們自身的脂肪細胞分泌，而是來自母親的初乳——這些瘦素會直接到達嬰兒的下丘腦，觸發瘦素受體，啟動一系列與能量調控（和葡萄糖代謝）有關的神經迴路。如果在出生後沒能喝到母初乳，那麼整個神經-內分泌系統對瘦素的反應機制都可能會出現問題——這也是瘦素抵抗的可能原因之一。

如何應對

這樣看來，如果確定有瘦素抵抗，那麼應該：

1. 減少飲食頻率。一日不超過3餐，餐外不要有任何進食。早飯最好在醒後30分鐘內開始（並非必要，但可以幫助身體更快地恢復生物鐘功能——不吃早飯也可以，只是效果會慢一些），需要有大量的蛋白質和脂肪（碳水越少越好），量最好以到晚飯時還不餓為準（不要認為早餐非得「有早餐的樣子」，沒人規定早上不可以吃肘子……）。

2. 在入睡前4小時吃完晚飯。

3. 但最好不要一日一餐。（這點只針對瘦素抵抗的情況。）因為在一日一餐的狀態下：首先白天的瘦素水平會較低，這對於已經瘦素抵抗的人來說，意味著更強烈的進食慾望；其次在一天內僅有的一頓大餐之後，瘦素會迅速提升——這本來會在腦中降低AMPk（一磷酸腺苷激活蛋白激酶）的水平，從而促進身體的蛋白質合成（修復組織，增加肌肉）——但瘦素抵抗讓腦不能好好接收瘦素信號，從而AMPk水平不會相應降低，身體的蛋白質合成會受影響——這會極大地抵消一日一餐的健康效果。

4. 白天多見太陽，晚上少見藍光。白天最好能見到至少1小時的太陽（非黎明和黃昏時的），晚上的話，則盡量少開燈，開的燈的色溫最好較低（以3000k為準）。（電腦上可以裝一個f.lux，日落後屏幕會變黃；手機的話，現在的Android和IOS都有相應的設置：前者應該叫「護眼模式」「屏幕色溫」；後者應該叫Night Shift。）

如果總是處在人造光下，那麼最好攝入更多的蛋白質。

以上這些都是為了恢復中樞生物鐘和周邊生物鐘的協調，讓腦逐漸能更好地感知身體的能量狀態，並重新找到健康的激素分泌規律。

5. 盡量杜絕致炎食物，即穀物、豆類、奶製品、糖類、酒精、茄科植物、蛋清……

6. 少攝入碳水化合物。每天的碳水攝入量最好控制在20g以下（不算膳食纖維）；吃碳水時，最好伴隨著至少等量的脂肪。

7. 保證鎂的攝入。推薦每天攝入鎂550mg（主要通過吃深綠色蔬菜、海洋食物，也可以考慮補劑）。

8. 盡量少地鍛煉身體，尤其是別做有氧運動。運動本身都會促進活性氧族（一種自由基）的產生——適量的短時鍛煉所產生的活性氧族，能刺激細胞產生更多的線粒體（所謂的「低毒興奮效應」）；而過量的鍛煉，尤其是長時間的有氧運動所促生的過量的活性氧族，則會損傷已有的線粒體，甚至在細胞內引起自殺信號……在瘦素抵抗的狀態下，線粒體的功能本來就不足，這種情況只會更加嚴重，從而進一步降低身體的能量代謝，加速身體堆積脂肪，促進組織衰老……

9. 受冷——比如洗冷水澡、游泳（尤其是冬泳）、喝冷水、冰敷……皮膚受冷後，體內瘦素受體對瘦素的親和性會增加（其他激素受體的親和性也會增加）。

在瘦素抵抗狀態下，運動只推薦走路和游泳；可以偶爾做做短時間（每天不超過20分鐘）的力量訓練。

待我們的體重下降，睡眠變好，不吃飯時不貪碳水，運動時容易出汗（之後身體恢復得也快）……那麼我們就應該已經恢復了瘦素敏感（這時才好認真地鍛煉身體，但仍不推薦有氧運動）。

這個過程，以兩個月算起吧。

「少吃多運動」——減肥如果有這麼簡單就好了……

參考資料（一直懶得貼，卻總有人要……）：
Resistance to the satiety action of leptin following chronic central leptin infusion is associated with the development of leptin resistance in neu... - PubMed - NCBI
Differential accessibility of circulating leptin to individual hypothalamic sites.
Mechanisms of leptin action and leptin resistance.
Hypothalamic SIRT1 prevents age-associated weight gain by improving leptin sensitivity in mice.
Agrarian diet and diseases of affluence – Do evolutionary novel dietary lectins cause leptin resistance?

Leptin levels are dependent on sleep duration: relationships with sympathovagal balance, carbohydrate regulation, cortisol, and thyrotropin.
http://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(15)00272-7
Leptin resistance in diet-induced obesity: the role of hypothalamic inflammation.
Functional Role of Suppressor of Cytokine Signaling 3 Upregulation in Hypothalamic Leptin Resistance and Long-Term Energy Homeostasis
Rhythmic Leptin Is Required for Weight Gain from Circadian Desynchronized Feeding in the Mouse

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