科普時間：從無差別殺傷到定點清除（下）

問題正是出在化療藥物的無差別破壞上。

在上一篇文章中，我們聊到化療藥物本身是通過破壞細胞的合成分裂來達到控制無約束狀態下的腫瘤細胞的，問題在於，人體的一般新陳代謝也必須有賴於細胞的更新。不妨這麼想這個問題，對於缺乏制約的腫瘤細胞，我們可以用恐怖分子來類比之，它們肆意妄為，但是一定程度上卻混雜在「普通人」當中，這樣帶來的一個首要任務就是，要分清楚誰是恐怖分子，對嗎？

腫瘤的疾病負擔非常大，患者和醫生面對的最急迫問題是一樣的：是抉擇生或死，而非判斷好與壞。實際上，由於腫瘤危害過大，一般決策都會傾向於殺死惡性細胞再說，即便因此可能會帶來一點麻煩，確保受益比風險大那應該就是可以接受的。在化療發展的歷史中，很多關鍵節點上，為什麼有人願意配合進行「毒藥試驗」，幾乎都是出於這樣的心態（1）。

而當藥物多元化的格局出現後，腫瘤的「治療問題」已經蛻身為次要矛盾，現在我們不僅需要治療腫瘤，也希望更好的治療腫瘤，這裡就包括治療不帶來額外生活質量負擔。我們之所以認定某些化學物質能夠用來治療腫瘤，最初也是主動規避了天平的另一端——這些化學物質對於細胞生長的抑制作用是「無差別」的，讀者諸君是否記得上文，當初法伯給小孩子使用氨蝶呤，學界並非口徑一致，甚至有人認定法伯不給重病患者「好死」，病沒有治好反而還要白白遭受嚴重副作用，是不道德的（1）。

那麼這種「無差別」之下，真正發生了什麼呢？知其然、知其所以然，方能有的放矢，腫瘤藥物的誕生如此，現在面對腫瘤藥物的嚴重副作用，學界同僚也打算秉承這一方法論。

無差別殺傷的一個後果就是好細胞也做了墊背的。化療藥物干擾的是細胞增殖周期，越是活躍的細胞越會受到嚴重干擾。血液細胞的活性是人體中相對較高的，這也就是為什麼化療藥物早期的飛躍都發生在血液系統腫瘤上的原因。同樣的道理，人體中，分化越快（活躍度高）的正常細胞也越容易收到化療藥物的眷顧，除了上面說到的血液細胞、諸如口腔黏膜細胞、胃腸道黏膜細胞，毛囊細胞、真皮和表皮細胞，都是重災區。請回想一下化療常見的副作用：貧血、易感染、嘔吐、脫髮、皮疹…實際上對應的是紅細胞被殺滅、白細胞被絞殺、胃粘膜細胞受損、毛囊細胞死亡、皮膚細胞毀損，等等（2）。

幾乎所有類型的化療藥物，或多或少都會導致副作用的發生，只是隨著製藥技術的發展，副作用已經被局限在了可控的範圍之內，但是副作用的多樣性卻時刻徘徊在腫瘤治療身邊，對於一個患病個體來說，很難盡善盡美，確保副作用可控。

在這種情況下，如何規避副作用呢？似乎有兩種策略。我們先來說第一種，

這一種的核心思想就是對症治療，類似於嘔吐止吐、貧血補血之類的措施。上文說過，腫瘤化療影響最大的一個系統是血液系統，對於非血液系統腫瘤的患者來說，這一殺招那就來的不受歡迎了。由於化療藥物的主要用藥渠道是脈管，而血液發生中心（骨髓）則正通過脈管聯通外界，於是當使用化療藥物的時候，勢必導致藥物蓄積在骨髓中，產生抑制作用，引起紅、白細胞的降低。很早就有人觀察到了這一點（3），但是當時限於手段不可用，對應的措施當然是輸血，所謂缺什麼補什麼，雖然能暫時緩解危機，但是由於患者自己「產血」能力受限，終究不是長遠手法。後來，發現了集落刺激因子，這也已經是化療廣泛用於臨床的20年之後了（4），從那時候開始，臨床才可以買入對症治療的更高形式——對因治療——通過改善被抑制的造血功能，讓血液得以重新被造出來進入人體循環。

血液系統的問題好歹能夠通過輸血解決，涉及胃腸道的問題就不好說了。作為活性程度頗高的胃腸道黏膜細胞一旦受到刺激，反饋到人體，就是噁心、嘔吐、腹瀉等癥狀，癥狀本身尚可忍受，但是在腸外營養還不發達的年代裡，上訴癥狀導致的營養不良或脫水則是所有腫瘤患者和臨床醫生的噩夢，當時的止吐和止瀉手段不能根本解決這類問題，雖然看上去患者可能好了一些（5）。化療歷史上的早些時候，死於消化道併發症和副作用的患者數量是很高的——並非腫瘤本身，而是因為營養不良和脫水讓患者加速了死亡進程（6）。現在我們的化療藥品已經經過了技術革新，對症治療的藥物也取得了很大的進展，現在至少已經有80%的化療相關胃腸道副作用是可以通過治療被改善的（7），也算是腫瘤化療的一種福音吧。

但是無論如何，都有不佔少數的患者在接受化療後出現各種難以控制的副反應，並因此經歷停葯，乃至於造成疾病進展。不僅如此，要知道，化療本身只是一種對既發腫瘤進行後事干預的措施，它並不常常有效，很大情況下，它並不能完全消滅腫瘤，因此對於經歷嚴重副作用的患者 來說，權衡治療後收益和治療中風險是相當考驗人的事情。關於這一點絕大多數患者可能存在著錯誤認知，認為化療是一定有效的，從而把化療有益的權重加大，而忽視了重大風險的存在（8），。

面對這種情況，一個樸素想法必然出現了專業人士的頭腦中，如果嘗試區分一下哪些是無害的正常生理功能細胞，哪些又是致病的腫瘤細胞，然後給予區別對待，該放的放，該殺的殺，是不是一種更好的治療策略？

當然是這樣的。

1960年，費城。

費城在學醫同學的潛意識當中，一定留有深深的烙印。除了賓夕法尼亞大學醫學院聲名在外，它也是發現腫瘤細胞特有標記的起點，彼得·諾威爾（Peter Nowell）和大衛·亨格福德（David Hungerford）確認，95%的慢性粒細胞白血病患者體內存在一個minute chromosome——現在被稱為「費城染色體"的標記並不見於正常人（9）。這個發現的意義何在？在於：一種細胞層面的異常（遺傳異常）第一次與一種腫瘤聯繫了起來，這開啟了特殊標記和腫瘤存在關聯的研究新機遇。

這種染色體異常到底預示著什麼？上世紀60年代還沒有人能回答，直到多年後蛋白質組學興起，學界才逐漸開始意識到通過了解為什麼，也許可以做更多。真如考察費城染色體，發現它和一種異常蛋白Bcr-Abl有關，這種蛋白對於細胞增殖和分裂有著重大正面「激勵」作用，它的激活將直接導致白細胞大量增殖，而我們知道，這正是白血病的特徵性癥狀（10）。

這就是傳說中的「兇手」嗎？進一步研究發現，異常蛋白Bcr-Abl是一種活性酶，它是一種酪氨酸激酶，讓我們先忽視這個專業名詞，根本的是，它的存在為為開發針對它的抑製劑提供了一個合理的目標，抑制這種活性酶，讓它失去作用，那麼就不會出現白細胞大量增殖了…

尼古拉斯·林登博士（Nicholas Lydon）是葯企奇葩-嘉基（Ciba-Geigy）公司的重要科學家，這家公司現在的名字更加為人所熟知，那就是諾華（吐了個槽：諾華的市場策略有時候也蠻ciba的，這個前身的名字起的好）。從1990到1992年，林登團隊閉門造車，拿出了就算到現在為止也算是粒細胞白血病治療「神葯」的格列衛（Gleevec）（11）。

格列衛專利的確認吹響了我們現在稱之為靶向治療的腫瘤治療新號角。

現在說起「定點清除」，大家一定都非常熟悉，這個單詞本身是軍事術語，英文寫作targeted elimination，字面意思清晰，指的是「找到目標，予以干預」。對應的，靶向治療則是醫學上的定點清除——找到目標，予以清除。這不知比無差別殺傷高到哪裡去了。

1998年，格列衛正式進入臨床研究階段，事後數據統計發現，所有參與用藥的患者均產生了完全的血液學反應（白細胞的數量顯著降低），還有1/3的患者甚至同時出現了完全的細胞遺傳學反應（費城染色體消失）。也就是說，白血病，這種肆虐人類歷史，那個讓法伯孤注一擲進行氮芥試驗背負罵名的惡性腫瘤，被-治-愈-了！（12）

我們現在已經很難想像當時全球各地求助信件湧向瑞士巴塞爾（諾華總部）的盛況，但是我們知道，大家心中都有一個清晰的認知，腫瘤興許是curable的。

外界一片喧囂，而放在學界面前需要思考的，則是除了對於在腫瘤生產過程中的促進因子之外，腫瘤細胞表面也是不是存在某些特殊標記，可以用來指示藥物進行目標攻擊呢？

藉助費城染色體的思路，科研人員確認了很多實體腫瘤和ERBB2之間的關係。這種關係表現為，在某些實體腫瘤發生過程中，ERBB2會呈現過度表達的現象，使腫瘤細胞上產生一種稱之為HER2的蛋白（13）。這當然是一種很好的指示目標，針對帶有這一目標的細胞開發抗體殺滅之，也能達到靶向治療的目的。

加利福尼亞大學洛杉磯分校（UCLA）的阿克塞爾·烏爾里希（Axel Ullrich ）和邁克爾·謝潑德（Michael Shepard）是曲妥珠單抗的發現人，當時還沒有如此盛名在身的基因泰克公司（Genentech）看到了其中巨大的前景，一舉和UCLA簽訂了合作開發協議。到1996年，曲妥珠單抗斷斷續續的小規模臨床試驗的良好結果終於受到FDA的關注，速度陡然加快，不到2年，幾乎和格列衛同步的，FDA批准了曲妥珠單抗（商品名：赫賽汀【Herceptin】）上市，用於治療乳腺癌（14）。

似乎前途光明，也確實如此，從上世紀90年代開始，各種靶向藥物層出不窮，一時間，亂花迷了人眼，但是好消息並不能讓頭腦清醒的專業人士盲目高興。現在讓我們回顧經典的化療藥物背後的機理。經典化療藥物的無差別殺傷源自於2個有關腫瘤細胞增殖/存活的機制：DNA複製（我把「DNA修復」也歸於其中）和細胞分裂，並沒有單一的靶點，那麼對於現代靶向藥物，有沒有也學一下老師傅，如果更多一些目標呢？

在新世紀過去的十幾年中，有更多腫瘤細胞機制被闡明，它們不僅對腫瘤細胞的增殖/存活有著與DNA複製一樣的作用，而且「選擇性」更為清晰——對正常細胞不太重要而對腫瘤細胞相當重要。

熱休克蛋白是一種應激狀態下分泌的蛋白，業已證明她在腫瘤發生髮展過程中有著重要作用，可以對其進行攻擊以達到消滅腫瘤的作用（15），關鍵的是，不僅如此，熱休克蛋白在抗原遞呈中還有著明確的角色定位，是一種免疫佐劑，換句話說，利用特定腫瘤相關的熱休克蛋白，可以開發腫瘤疫苗（16）。

染色體修飾和細胞分裂也有著緊密關係。目前的科學已經確定基因和腫瘤的發生是有關的，如果再基因層面進行干預，是不是也能達到控制腫瘤發生的效果？這其中理論深奧，並非本文探討的目標，讀者只需了解，靶向治療之未來將更加微觀、定位到基因層面，進行精準干預。因為我們知道，即便是早期的靶向藥物，也有這樣或者那樣的副作用，其原因何在？其實和狂轟濫炸的化療藥物一樣，即缺乏對腫瘤細胞的選擇性，沒有極高的選擇性，必然導致正常細胞受累，引起副作用的發生。這也是現代基於細胞機制靶向藥物開發的挑戰所在。

我們已經在進步，我們在等待更好的未來，而且我們相信，更好的未來一定會到來。

參考文獻：

1. 眾病之王

2. Chemotherapy - Side effects

3. Hirsch J. An anniversary for cancer chemotherapy. JAMA. 296 (12): 1518–20.

4. Metcalf D. The granulocyte-macrophage colony-stimulating factors. Science. 229 (4708): 16–22.

5. Roscoe, Joseph A.; Morrow, Gary R.; Aapro, Matti S et al. Anticipatory nausea and vomiting. Supportive Care in Cancer. 19 (10): 1533–8.

6. Papac RJ. Origins of cancer therapy. Yale J Biol Med. 74 (6): 391–8.

7. Perwitasari, DA; Gelderblom, H; Atthobari, J et al. Anti-emetic drugs in oncology: pharmacology and individualization by pharmacogenetics. International Journal of Clinical Pharmacy. 33 (1): 33–43.

8. Weeks JC, Catalano PJ, Cronin A et al. Patients expectations about effects of chemotherapy for advanced cancer. The New England Journal of Medicine. 367 (17): 1616–25.

9. Nowell PC, Hungerford DA. A minute chromosome in human chronic granulocytic leukemia. Science 1960;132:1497-1501

10. Kurzrock, R.; Kantarjian, H. M.; Druker, B. J et al. Philadelphia chromosome-positive leukemias: From basic mechanisms to molecular therapeutics. Annals of Internal Medicine. 138 (10): 819–830.

11. Druker BJ, Lydon NB.Lessons learned from the development of an Abl tyrosine kinase inhibitor for chronic myelogenous leukemia. Journal of Clinical Investigation 105(1):3-7

12. Druker BJ, Talpaz M, Resta D et al. Clinical efficacy and safety of an Abl specific tyrosine kinase inhibitor as targeted therapy for chronic myelogenous leukaemia. Blood. 1999;94(suppl 1):368a.

13. Coussens L, Yang-Feng TL, Liao YC et al. Tyrosine kinase receptor with extensive homology to EGF receptor shares chromosomal location with neu oncogene. Science. 230 (4730): 1132–9.

14. Genentech: Press Releases | Biotechnology Breakthrough In Breast Cancer Wins FDA Approval

15. Solit DB, Rosen N. Hsp90: a novel target for cancer therapy. Current Topics in Medicinal Chemistry. 6 (11): 1205–14.

16. Nishikawa M, Takemoto S, Takakura Y. Heat shock protein derivatives for delivery of antigens to antigen presenting cells. International Journal of Pharmaceutics. 354 (1-2): 23–7.