科普時間：從無差別殺傷到定點清除（上）

我們經常聽說「談瘤色變」，除了腫瘤很高的致死率之外，最為直觀的恐怕就是腫瘤治療過程中的種種不適吧，目之所及，就有脫髮、乏力、胃口差、嘔吐等種種，患者非常不好受。我相信，有一個疑問會盤亘在我們的腦海中，同樣是藥物治療，為什麼腫瘤治療所使用的藥物會帶來比其他藥物多的多的副作用呢？這裡面到底有什麼樣的原因？我們能否避免這些副作用，使腫瘤治療更加人性化而不對患者的生活質量造成嚴重干擾呢？

當然這個話題其實非常大，這一篇還是讓我們先從化療的發展來說起吧。

我們口中念叨的「化療」，全稱是化學藥物治療，所以嚴格追索起來，那就是所有使用西藥進行治療的手段都可以稱之為化療——使用化學類藥物進行治療。但是狹義來說，化療發展到今天，其實早已特指針對腫瘤的化學藥物治療了，更加嚴格地，只有使用能夠有效殺傷腫瘤細胞並抑制其增殖的非特異性藥物的情況，才能成為「化療」，這種非特異性藥物在醫學上被稱為細胞毒性藥物（1）。

這個意義上的化療藥物的發現是一個意外收穫。

第一次世界大戰期間，非常規戰湧現，其中典型的就是化學戰，當時最為常用的化學品是芥子氣。當芥子氣被用於戰爭之際，醫學研究也就開始了，研究人員發現，芥子氣的一大殺傷作用來自於它對生血作用的抑制，進一步研究發現，上述抑制作用不僅對血液系統造成影響，對其他組織的細胞也有著類似的抑制作用（2）。二戰期間，芥子氣再一次登上歷史舞台，同樣是出於戰地醫學的考量，這一次則是款爺美國政府站到了研究的前台，它委派耶魯大學醫學院的兩位頂尖藥學專家阿爾弗雷德·吉爾曼（Alfred Gilman）和路易斯·古德曼（Louis Goodman）對芥子氣進行深入研究（3）。兩位專家果然不辱使命，通過動物試驗，他們在確認前輩們的發現無誤的情況下，還發現，事實上芥子氣對血液中淋巴系細胞的抑制作用最為強烈，這一結論也很快也被二戰戰場上的一次癤子氣泄露事件所證實——吸入毒氣的士兵們被檢出淋巴細胞顯著減少的存在（4）。

這一系列事實，直接促成了對芥子氣研究的轉向，美國政府要求上述兩位學者探索芥子氣可能的醫學用途。吉爾曼和古德曼意識到芥子氣非常不穩定，難以在當時的實驗室環境下進行掌控，於是他們利用了化學手段，將氣體「固化」成了更加穩定的化合物，它就是現在我們臨床用途十分廣泛的化療藥物——氮芥（5）。

意識到氮芥前身芥子氣具有很強的淋巴細胞抑制作用，1942年冬，第一個關於氮芥用於腫瘤患者的臨床試驗（其實那時候規範不嚴格，用現在的眼光來看，這場試驗很成問題）進入了執行階段，讀者們肯定猜出來了，那個腫瘤患者其實都是一個淋巴瘤患者（6）。剔除較可觀的副作用以外，氮芥的腫瘤抑制效果也被觀察到了，雖然只有幾周，但是腫塊確實縮小了（7）。

這當然是鼓舞人心的，從毒氣到藥物，時間跨過50年，一種類似的化學製品，從殺人於無形到救人於水火，令人唏噓。為此，連一貫以報道時事政治的紐約時報也破天荒地給了吉爾曼腫瘤試驗一個整版，標題也起得令人血氣上涌：毒氣用於腫瘤治療——軍方參與芥子氣對抗腫瘤之戰鬥（8）。

當然，彼時，沒有知道為什麼一種化學物質會對某些細胞產生抑制作用，當時還沒有太成熟的技術可用於深入進行亞細胞研究，合理的推論倒是有一些，其中的有幾個觀點現在看來是很有見地的，一個是讓可以使用各種方法讓細胞死亡，二種是考慮到細胞生長需要某些基質，如果阻止基質的產生，是不是就會讓細胞停止生長乃至於死亡呢？氮芥一度被推測認為類似的作用機制。

現在我們已經明白，上述推論八九不離十，氮芥之發揮作用，確實在於其能夠和細胞中的活性DNA/RNA/酶結合，一旦結合，則這麼活性成分將會失活，細胞死亡，從而也就達到了腫瘤細胞被殺滅的結果。

而在另一條路上，也就是通過對細胞分裂過程的必要成分施加影響來達成控制腫瘤細胞生長的目的，則有另外一個故事。

波士頓的丹娜-法伯腫瘤研究所（Dana-Farber Cancer Institute）現在是世界知名的腫瘤學術和臨床中心，隸屬於哈佛大學醫學院。這家醫院的前身是由西德尼·法伯（Sidney Farber）教授創建的兒童腫瘤研究所，專門致力於研究和治療兒童腫瘤。兒童腫瘤研究所創建之初，其實醫學界已經知曉氮芥可用於治療腫瘤，而且也確定對於血液系統腫瘤似乎氮芥的效果要更好一些，但是即便如此，也沒有誰膽敢將這一類「毒藥」給年幼的孩子使用。

面對一群受盡折磨的病孩，法伯的同事們一籌莫展，而精力超乎常人的法伯卻想起了自己曾經對葉酸的研究結果，他心裡很清楚葉酸具有促進某些細胞生長的作用，那麼葉酸是不是細胞生長的某種驅動因素呢（當時他還不知道葉酸對DNA合成的重要性）？如果「去除」葉酸，會不會讓細胞逆向演化呢？

1948年，在兒童腫瘤研究所創建的第二年，頂住各方壓力，法伯決定為狀況非常不好的1個孩子使用葉酸類似物（結構類似，但是不能產生活性作用）進行治療。現在的藥物化學告訴我們，利用競爭性抑制這一機制，葉酸類似物可以對真正的葉酸產生拮抗作用，使細胞無法獲取葉酸合成DNA，必然導致細胞壞死（不生長）。當時法伯採用的葉酸類似物叫做氨喋呤，後來經過改良，就是目前臨床更為熟悉的藥品甲氨蝶呤（MTX）。

法伯的賭博式用「葯」獲得了鼓舞人心的結果，使用了氨喋呤的患兒「神奇」地獲得了癥狀緩解，肉眼可及的腫塊甚至會回縮，雖然持續的時間並不很長（而且患兒最終還是去世了），但是確確實實他出現了好轉的跡象。著確實是一條新的治療策略，後續指向了化療藥物的另一條開拓思路（9）。

另一方面，當時的學界沒有太多人把法伯的實踐結論當回事，甚至他的案例報告收到了不少攻擊，因為他這樣做將使得患兒死得更加痛苦（用藥副作用）。當然，真理站在少數人這一邊，只是當幾年後第一例實體瘤被甲氨蝶呤所控制時，人們才又想起法伯的研究，現在我們知道，西德尼·法伯被認為是現代化療之父，是他讓「化療」真正走入了臨床並給患者帶來福音。

在兩條化療藥物主幹被確認之後，醫藥界開始進入新葯大發展的黃金期，腫瘤治療一度進入百花爭艷的境地中去，這裡的故事和弗萊明發現青黴素一樣精彩。法伯的「弟子」約瑟夫·布切納（Joseph H. Burchenal）相信除了葉酸以外，細胞合成和分裂過程中應該還有其他關鍵因子，在這個信念之下，6-巰基嘌呤被得以發現並推向了臨床（還促成了兩位諾貝爾獎得住）（9）。

至於目前臨床經典化療藥物順鉑，其發現過程則秉承了「毒氣彈華麗轉身抗腫瘤新貴」的意外之喜。發現者巴奈特·羅森博格（Barnett Rosenberg）起初不過是想研究一下電場對細菌生長的影響（感覺不是很靠譜的試驗），結果他竟然看到在電場中的細菌停止了分裂，反覆觀察之下，羅森博格確認不是電場抑制了細菌的生長，而是鉑電極的電解產物與生長停止有著一定的相關性，這一意外後續直接促成了鉑類化療藥物的研發和合成（10）。直到現在，跨過了半個世紀的鉑類甚至依然還是某些類型腫瘤的指南首選用藥。

各種不同類型的化療葯出現以後，就有學者提出，因為不同類型的化療藥物的作用機制不盡相同，是否可以仿效結核治療的多葯聯合手段，讓腫瘤治療達到1+1＞2的效果呢？要知道當時的這一想法是很激進的，化療藥物的副作用魅影始終徘徊在醫院的病房裡，困擾著醫生也折磨著患者，誰膽敢越界一步？這時候需要的是另一個西德尼·法伯。歷史總是相似，詹姆士·霍蘭（James F. Holland）、埃米爾·弗賴雷希（Emil Freireich）和埃米爾·弗賴（Emil Frei）認為，既然甲氨蝶呤、6-巰基嘌呤、長春新鹼都有不錯的抗腫瘤作用，不如放在一起試一下？同樣是面對血液腫瘤患兒，這一回他們會得到什麼的結果呢？

當然是幸運女神再次眷顧，名為POMP（甲氨蝶呤、6-巰基嘌呤、強的松、長春新鹼）的腫瘤聯合化療方案帶來了更長時間的疾病緩解期（11），這一冒風險的舉動使得血液腫瘤從絕症變成了一種「可治療」疾病，極大風險的一步帶來了腫瘤治療的一大步，被醫藥發展史所銘記。此外，這一聯合方案也是腫瘤歷史上第一個被臨床試驗所驗證的方案，獲得臨床預後也不僅僅只是基於臨床主觀觀察的結果（11）。

我們現在仔細考察腫瘤聯合化療方案，是什麼原因讓它能夠強化治療的效果呢？

早期化療藥物的分類是按照來源或化學結構來分類的，這和當年的藥物發現和合成過程有關，比如氮芥類就屬於烷化劑，其特點就是具有活性程度很高的烷化基團，可以結合到DNA/RNA/酶上使之失活；而甲氨蝶呤由於可以干擾葉酸的代謝過程，則稱之為抗代謝腫瘤葯；如此種種。

現在來換一種思路，我們知道，細胞生長是有一定過程的，學過高中生物的同學就應該知道，細胞複製分裂的過程是可以區分的，一般稱之為細胞周期（cell cycle），是指細胞從一次分裂完成開始到下一次分裂結束所經歷的全過程，可以分為間期與分裂期兩個大的階段，大階段之下還可以細分為不同的時相。

根據不同時相細胞內部的變化（RNA合成、DNA合成、蛋白質合成，有絲分裂），在這些變化的關鍵節點上給予干擾，就可以使細胞複製中斷，宏觀上達成細胞增殖抑制的結果。一塊腫瘤，其內部的細胞構成始終處於不同時相中，各種化療藥物所針對的時相不同，是聯合不同化療藥物進行治療的核心準則——全方位地覆蓋不同時相的腫瘤細胞，給予無差別損傷，這就是聯合用藥的目標。

現在的腫瘤聯合治療方案就是這麼來的。

隨著技術的進步，特別是外科技術的進步，另一種有關化療的治療策略登上了檯面，那就是輔助化療。我們知道，同樣劑量的化療藥物對於不同大小的腫塊當然會產生不同的效果，腫塊越小，那麼效果越好，這是一種樸素認知，當然動物實驗也證明了這一結論。人體研究則由我們的老熟人埃米爾·弗賴（上文說到了聯合化療的推動者之一）推動，他證明了手術後骨肉瘤患者如果再接受化療則能進一步改善生存期（12）。這一方向性研究迅速成為熱點，且大量針對不同瘤種的臨床研究對其進行了證明背書，到上世紀70年代末期，輔助化療已經成為了絕大多數實體瘤的金標準之一。

進入上世紀90年代，人們越來越開始認為腫瘤的治療應當以一種全面治療的視角來進行認知，且這個時候，除了化療意外，還發展出了更多的治療手段，比如：手術、免疫治療、放療等等。當人們考慮到如果一個腫瘤患者在接受放療、手術的情況下，事先使用化療引導一下，使腫塊縮小，是不是可以讓後續治療效果更加好呢？這個思路和輔助化療當年的出發點不同，但是目標一致，且隨著治療手段的多元化，倒也是能夠自圓其說的一種（11）。

所以，當它被稱為新輔助化療的時候，也就沒那麼奇怪了。

過去2/3個世紀以來，腫瘤的治療已經發生了長足的進步，從無葯可用的絕症到藉助藥物患者可以延長一定的生命，這其中一直有醫療專家帶著我們前行，而伴隨與此的則是化療帶來的嚴重副作用，誠如本文開頭描述的那些，魅影相隨，我們如何坦然面對或積極對抗？

啪！啪！啪！啪！請看下集…

參考文獻：

1. Cytotoxic Drug

2. Krumbhaar EB. Role of the blood and the bone marrow in certain forms of gas poisoning. JAMA. 72: 39–41.

3. Fenn JE, Udelsman R. First use of intravenous chemotherapy cancer treatment: rectifying the record. Journal of the American College of Surgeons. 212 (3): 413–417.

4. Hirsch J. An anniversary for cancer chemotherapy. JAMA. 296 (12): 1518–20.

5. Sulfur Mustard: Health Effects

6. Gilman A. The initial clinical trial of nitrogen mustard. Am. J. Surg. 105: 574–8.

7. Fenn JE; Udelsman R. First Use of Intravenous Chemotherapy Cancer Treatment: Rectifying the Record. J Am Coll Surg. 212 (3): 413–417.

8. WAR GASES TRIED IN CANCER THERAPY; Army Branch Joins Research Groups in Study of Using Nitrogen Blister Chemicals

9. 眾病之王

10. Rosenberg, B.; Vancamp, L.; Krigas, T. Inhibition of cell division in Escherichia coli by electrolysis products from a platinum electrode. Nature. 205 (4972): 698–699.

11. Papac RJ. Origins of cancer therapy. Yale J Biol Med. 74 (6): 391–8.

12. P Valagussa. History of Adjuvant Therapy. Cancer Treatment & Research, 2009, 151(151):3-12

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