蛋白里混進了奇怪的東西：非天然氨基酸的前世今生（一）

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周德敏教授和張禮和院士的《Science》文章

上個月北大藥學院的周德敏教授和張禮和院士發了一篇《science》文章，搞出了一種流感病毒的活病毒疫苗，可能大伙兒都快要忘掉了。伯伯今天又把他翻了出來，藉此給大家介紹一下這篇文章背後的小知識，要知道這可是Science選出的2016科技突破進展之一呢，比風光無限的人工智慧AlphaGo都要排位靠前。他們用到了一種叫「非天然氨基酸」的技術，它有什麼來頭，它是怎麼使致命病毒變成活疫苗的，除此之外它還有哪些獨特的功用，我會在隨後的幾天里一點點告訴大家。今天我們就先從一個高中生物就有的概念——遺傳密碼子開始講起。

大夥今天要到國外讀個書，首先要面對的就是一通外語考試，這事兒據說都怪上帝。《聖經·創世紀》中說，耶和華為了阻止人們修建那座通天高塔的計劃，就把人們的語言搞亂了，使得人類之間不能交流，並且四散東西而去。不過到了地球上的生命當中，事情似乎變簡單了。生命在地球上誕生好幾十億年，儘管他們的遺傳信息千差萬變，但這些遺傳信息其實是用同一種語言寫成的。這種語言包含四個字元：A，C，G，T或者U，並且可以按照幾乎一模一樣的規則轉換為組成蛋白質的20種氨基酸。

飛鏢靶盤一樣的三聯遺傳密碼子表，地球上絕絕絕大部分生物會按照這個密碼錶解讀遺傳信息

語言互通在生命進化的早期有著非凡的意義。那個年代大家都比較願意和別人交流，比如我今天先進化出了一個不錯的基因，讓我有了一個挺炫酷的性狀，明天你也想要了，我可以通過基因的水平交流給你也來一份。這樣大家互通有無，共同進化，其樂融融，由於大家的遺傳信息都是用同一種語言寫成的，這種互換的基因用起來也十分方便。直到今天，我們體內的微生物也經常是用這種方式來交流致病基因和抗生素抗性基因的。後來大家的家業都越來越大，變成了具有複雜結構的多細胞生物，這種愉快的基因互借的機會就越來越少了，不過大家沒有忘本，用的還是原來的語言。

可是這樣的話，就給一些troublemaker提供了便利。喂那個病毒，別躲了說的就是你。病毒的遺傳信息極為精簡，這使得它只能依賴宿主細胞來完成自身的複製。不幸的是，病毒的遺傳信息和宿主的遺傳信息使用了同樣的語言，這導致宿主無法在這個層面上發現入侵者，稀里糊塗地就替病毒製造了它所需的蛋白質。

記得電視劇《雍正皇帝》里有這麼個場景，廣東的官員把進貢的荔枝帶給皇上，皇上問他這玩意兒有沒有核兒，廣東官員自然不敢蒙蔽聖上，說的是「有」，不料皇上卻聽做了「無」，然後就一口咬了下去。於是乎，如果讓病毒說起了方言，宿主沒準兒就把它的「有」當成是「無」了。

伍佰《世界第一等》，那個「有情有義」我聽來分明是「無情無義」，暈……

其實在自然界中，我們有些八竿子打不著的親戚，他們使用的語言和我們是有差別的，這就是遺傳信息里的「方言」。現在賣保健品的都知道，組成蛋白質的有20種氨基酸（還說你那個什麼產品有人體所需的80種氨基酸的自己先去死一會兒），不過在一些古菌當中，他們的蛋白質卻含有21或者22種氨基酸，這些額外的氨基酸是怎麼混進去的呢？我們翻回頭來仔細看看這門地球<劃掉>人<劃掉>生物都知道的語言——遺傳密碼子。

（複習高中知識）遺傳物質中每三個核苷酸編碼一個氨基酸，這種三聯密碼子具有64種可能的編碼方式。在人，或者絕大多數生物的密碼子表中有三個特殊的三聯密碼子——UAA、UAG、UGA，它們不編碼任何氨基酸，而是表明蛋白質的信息到我這裡就結束了，這三個密碼子被成為終止密碼子（複習高中知識結束）。但是在某些古菌當中，UAG會被理解為「吡咯賴氨酸」的編碼，在某些生物中，UGA會被理解為「硒代半胱氨酸」的編碼，這兩種氨基酸在人和絕大多數生物中都是不存在的（感謝小夥伴@ruran 指出，應該是大部分生物硒代半胱氨酸直接摻入的途徑還不清楚，不過硒代半胱氨酸是天然氨基酸之一，原文不改了，主題不在於此），當然在以人為宿主的病毒當中也是不會存在的。

科（zao）學（wu）家（zhu）們就選擇了這種把終止密碼子理解成某種氨基酸編碼的方言。由於病毒其實都是宿主細胞一把屎一把尿（並不）拉扯大的，所以首先要教會一些體外培養的宿主細胞說這種方言，然後用這些細胞製造出一批在正常基因中間含有UAG終止密碼子的病毒來。這些病毒之所以可以擴增，是因為這裡獻身的宿主細胞可以識別UAG，並在這裡插入一個氨基酸，可是當它們侵染了正常的細胞時，由於正常細胞不懂得科學家教給病毒的方言，病毒所需的蛋白質就無法生成——在中間因為遇到終止密碼子，於是就斷掉了——這樣這些病毒就再也不能擴增下去了。

插入非天然氨基酸病毒用作疫苗的機理示意[Si et al. Science 354, 1170-1173 (2016)]

那麼這些「一鎚子買賣」的方言病毒有什麼用呢？要知道，不同於滅活疫苗和半死不活的減毒疫苗中的病毒，方言病毒是具有完全的感染活性的——這意味著它們和正常病毒有著一樣的免疫原性，然而它們卻不能繼續擴增，意味著它們有著很高的安全性：結合上述兩點，這些方言病毒可以被當作很好的疫苗來使用，既能充分調動自身免疫系統的功能，又不會對機體造成過度的侵害。

如果僅僅是做疫苗，似乎還不夠展現這些方言病毒的牛逼之處，我們上次還說到，還想讓它把它同夥的語言也帶亂。和東北小夥伴做過室友可能都會有這種感覺，就是過了一段時間之後你的口音也不由的帶上點東北腔了。兩條病毒的遺傳物質在細胞內相遇，可能也會彼此交換同源的部分。有趣的事來了，如果這些方言病毒不僅僅有一個UAG終止密碼子，而是有多個，那麼當它和一個正常病毒在細胞中相遇時，就很有可能把其中一段具有UAG的片段交換給那個正常病毒，原先正常病毒的語言就這樣被帶亂啦——從此喪失了擴增能力。所以如果對已經患病的宿主接種這些方言病毒，就會抑制病情的進一步發展，原有的病毒無法繼續擴增，由機體的免疫系統逐一消滅。

所以今天我們就把周德敏教授的這篇文章大致說完了。細心的小夥伴一定會問，科學家是怎麼教會宿主細胞「說方言」，識別UAG密碼子的？為什麼會選擇UAG這個終止密碼子來做擴展？別著急，我們後面就來講非天然氨基酸技術背後的原理和發展的歷程。

本系列後續文章：

蛋白里混進了奇怪的東西：非天然氨基酸的前世今生（二）

蛋白里混進了奇怪的東西：非天然氨基酸的前世今生（三）

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蛋白里混進了奇怪的東西：非天然氨基酸的前世今生（1.1）

蛋白里混進了奇怪的東西：非天然氨基酸的前世今生（1.2）

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