漫談系統性紅斑狼瘡治療：激素的是與非（上）
系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)在糖皮質激素誕生前被視為一個致命性疾病。大多數SLE的中重症病人在1-2年內死亡。由於狼瘡對腎臟損傷，當年狼瘡患者超90%會在5年內死亡或者腎衰而尿毒症。激素的出現改變了這個局面。1944年美國內科醫生Philip S.Hench第一次用激素治療類風濕關節炎。激素的神奇效果很快被醫學界廣泛認可，並開始用於治療其它疾病，例如紅斑狼瘡。抗生素、激素極大的改變了當時醫療的面貌。因此，1950年Hench跟Mayo診所的2位同事獲得諾貝爾醫學獎。然而激素的副反應很快被發現：導致易感染、血壓增高、骨質疏鬆等……1961年報道了第一例證據充分的外源性糖皮質激素停葯後發生的腎上腺皮質功能減退症。激素的是是非非一直在困擾著醫學界。
20世紀50年代，通過對天然類固醇的化學修飾揭示了許多生物活性所必須的結構特徵。δ-4,3-酮-11-β,17-α,21-三羥基結構是糖皮質激素活性所必須的，存在於所有天然和合成糖皮質激素中。對結構的不同修飾會產生不同的藥理學效應。
糖皮質激素能擴散穿過細胞膜，並與胞內糖皮質激素受體結合形成複合物，然後轉移至細胞核內。該複合物與DNA相互作用，造成多種糖皮質激素應答性基因轉錄改變，這種改變帶來強大的抗炎症效應。例如：結合併阻斷促炎基因的啟動、抑制幾乎所有已知細胞因子的合成。同時對基因轉錄有影響外，糖皮質激素還能通過影響翻譯後事件來抑制炎性細胞因子的分泌。在糖皮質激素的作用下，編碼IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)和粒-巨噬細胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage-colony stimulating factor, GM-CSF)的信使RNA(messenger RNA, mRNA)的穩定性會下降。這些藥理效應讓激素成為重要的治病手段，但同時導致了致命性後果，即易感染性。它帶來的【主要易感染特徵】有：
1，影響白細胞。中性粒細胞增多，伴隨有循環中嗜酸性粒細胞、單核細胞和淋巴細胞顯著下降。雖然中性粒細胞數量增多，但在大劑量的糖皮質激素作用下，中性粒細胞吞噬功能可能會受到抑制，從而影響中性粒細胞的殺菌作用。
2，影響樹突狀細胞。糖皮質激素減少了循環中和器官中駐留的樹突狀細胞的數量；鑒於樹突狀細胞的抗原提呈功能對刺激初始T細胞的核心作用，糖皮質激素治療可能會損害機體對新遇到的抗原產生免疫。這點意味著激素影響疫苗接種，也意味著機體針對病原體的抗感染能力受損。
3，影響B細胞與抗體產生。短期療程(如，2-4周)的糖皮質激素治療後，血清免疫球蛋白G(immunoglobulin G, IgG)水平有輕至中度的下降。長期更是如此，從而帶來機體的抗感染能力受損。
我們發現，糖皮質激素治療會使感染風險呈劑量依賴性增加，尤其是常見細菌、病毒和真菌性病原體感染。雖然低劑量糖皮質激素使用對吞噬細胞功能的影響極小，但由於細胞因子釋放受到抑制及相關的炎症和發熱反應降低，使用糖皮質激素的患者可能不會顯現出明顯的感染癥狀和體征，這可能會影響感染的早期識別。
一項meta分析納入了給予糖皮質激素或安慰劑的對照試驗，結果顯示感染明顯更常發生於激素治療組。在接受潑尼松平均劑量大於10mg/d或累積劑量大於700mg的患者中出現感染髮生率顯著增加。另一項研究也觀察到了類似的結果，此研究納入了223例未接受其他免疫抑製劑治療的狼瘡患者。感染風險在潑尼松平均劑量小於10mg/d時為未使用糖皮質激素患者的1.5倍，而劑量超過40mg/d的患者其感染風險是未使用激素人群的8倍以上。
除易感染外，糖皮質激素還有如下不可忽視的風險。
1，皮膚和軟組織 — 糖皮質激素所致的最常見的毒性是皮膚變薄和紫癜。經超過20mg/d的潑尼松治療3個月的患者中有46%可見皮膚變化。糖皮質激素相關性紫癜常累及手背和前臂的陽光暴露區域，通常不伴有可觸性腫脹。一個大型關節炎患者隊列的資料顯示，每隨訪1000患者年發現32例紫癜。在使用口服糖皮質激素的患者中，非黑色素瘤性皮膚癌(鱗狀細胞型和基底細胞型)可能更多見。一項研究中，與無皮膚癌的年齡和性別匹配的病例對照組相比，口服糖皮質激素使用者發生鱗狀細胞和基底細胞皮膚癌的風險增加。其他皮膚不良反應包括「類固醇性痤瘡」、多毛和條紋。
2，類庫欣表現和體重增加 — 出現類庫欣特徵(體脂重新分布為軀幹性肥胖、水牛背和滿月臉)和體重增加會讓患者感到十分苦惱；這些併發症的風險具有藥物使用劑量和持續時間依賴性。
部分病人會有雄激素增多的副反應：多毛症，通常程度較輕，並僅限於面部，但也可以是全身性的。鬢角毳毛以及上唇和頦下部位毛髮增多最為常見(插入圖片）。頭髮往往變得稀疏。面部皮膚油膩，以及面部、頸部或肩部出現痤瘡。性慾增加。更為嚴重者會有顳部變禿、聲音低沉、男性體型、陰毛呈男性化盾狀分布和陰蒂肥大等等。
3，眼睛：這點很重要，因為狼瘡治療時的關鍵性藥物羥氯喹也可以有眼睛副反應，但它出現副反應的可能性很低。而且往往即便出現，予以調整也可以將副反應控制在可接受範圍內，但激素卻未必。
A，糖皮質激素治療的患者，其白內障和青光眼的風險均增加，且風險具有劑量相關性。長期應用中到大劑量糖皮質激素治療的患者，應定期接受眼科醫生的檢查，以幫助及早發現白內障和青光眼。
這些白內障具有以下共同特徵：
●它們發生於後囊下，通常可以與老年性白內障鑒別。
●它們常為雙側，發展緩慢。
●兒童比成人更易感。
對於白內障形成風險而言，可能無最小安全劑量，但風險具有劑量和時間依賴性，在使用潑尼松劑量大於10mg/d或已用藥超過1年的情況下更常見。
B，糖皮質激素還可增加眼壓。若有其他方面的青光眼易感因素或有某些共病(包括那些青光眼、糖尿病或高度近視陽性家族史），則青光眼或眼壓增高的風險更大。
C，眼球突出及眼瞼和眼部肌肉腫脹是應用糖皮質激素的少見眼科併發症。
D，全身用、局部用或甚至外用糖皮質激素的少見不良反應是中心性漿液性脈絡膜視網膜病變。這種脈絡膜視網膜病變與可將脈絡膜與視網膜分隔的水腫形成有關。
4，心血管疾病 — 糖皮質激素與心肌梗死、腦卒中、心力衰竭發生率及全因死亡率增加有關。已經得到以下觀察結果：
一項基於人群的研究比較了68,781例接受糖皮質激素治療的患者與82,202例未使用糖皮質激素者，所有患者先前均從未因心血管疾病住過院，研究發現心血管疾病風險增加與應用潑尼松劑量不小於7.5mg/d有關。校正了其他測得的危險因素之後，接受大劑量糖皮質激素(定義為≥7.5mg/d的潑尼松或等效劑量的其他藥物)治療的患者心血管疾病[包括心肌梗死、心絞痛、冠狀動脈血運重建、因心力衰竭住院、短暫性腦缺血發作(transient ischemic attack, TIA)或腦卒中的組合]的發生率明顯高於未接受糖皮質激素治療的患者。潑尼松劑量小於7.5mg/d的患者的該風險並未增加。
另一項大型回顧性病例對照研究顯示糖皮質激素使用與缺血性心臟病和心力衰竭有類似的關聯。當前應用糖皮質激素與心力衰竭和缺血性心臟病風險明顯增加有關。使用較大劑量時該風險更高，當前正在使用與曾經使用糖皮質激素相比，前者該風險更高，但也意味著哪怕是曾經使用其風險也增高。不過，對於這一點不清楚是因為藥物直接導致的後遺效應還是跟激素治療的疾病相關，也可能兩者都相關。
兩項小型觀察性研究和一項基於人群的較大型病例對照研究已報道了糖皮質激素應用與心房顫動和心房撲動風險的關聯。在後一項研究中，當前使用糖皮質激素在20,221例心房顫動或心房撲動患者中比在202,130例人群對照者中更常見。與從未應用糖皮質激素相比，當前使用糖皮質激素與心房顫動或心房撲動風險顯著增加相關。新使用者和長期使用者的風險增加，而以前使用者風險未增加，且風險與是否存在肺部或心血管疾病無關。
在給予了糖皮質激素衝擊輸注(如，甲潑尼龍 1g/d，多次輸注)的少見患者中，報道了嚴重心血管不良毒性(包括猝死)。然而，在許多這些病例中，難以確定該不良反應更可能歸因於糖皮質激素還是需要糖皮質激素治療的潛在疾病。因此，用糖皮質激素衝擊治療的嚴重心臟疾病患者需要進行心臟監測，尤其是那些應用利尿劑的患者，使用利尿劑也可能與電解質紊亂(如，低鉀血症)相關。
5，血脂 — 糖皮質激素對動脈粥樣硬化性血管疾病的影響被認為部分是由脂蛋白水平升高介導的。針對系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)患者的研究已表明，糖皮質激素對血脂檢查結果方面的不良反應具有劑量依賴性，只發生於潑尼松劑量大於10mg/d時。
6，糖皮質激素獨立地增加多種胃腸道不良事件(如，胃炎、潰瘍形成和消化道出血)的風險。然而，單用糖皮質激素導致的消化性潰瘍病風險低，與NSAID聯用時風險顯著升高。單用糖皮質激素時風險比單用NSAID時也低。建議對單用糖皮質激素的患者不進行胃腸道出血的預防性治療。相比之下，聯合應用糖皮質激素和阿司匹林或其他NSAID患者的可能需要預防性治療。
糖皮質激素應用者中可能發生多種其他胃腸道併發症，包括內臟穿孔和肝脂肪變(脂肪肝)，肝脂肪變在少數情況下可導致全身性脂肪栓塞。
糖皮質激素可能掩蓋嚴重胃腸道疾病的癥狀，這一作用可能部分解釋了糖皮質激素應用相關的乙狀結腸憩室膿腫穿孔的風險增加
7，腎臟和全身血流動力學 — 糖皮質激素對腎功能和全身血流動力學有多種劑量依賴性影響：
大劑量糖皮質激素通常會促進液體瀦留，這是對於有心臟或腎臟基礎疾病患者特有的擔憂。糖皮質激素治療可使血壓正常者和高血壓患者的血壓升高。
糖皮質激素治療初期會出現尿鉀排泄。快速應用大劑量糖皮質激素可致低鉀血症和代謝性鹼中毒。不過，常規應用外源性糖皮質激素的情況下，有臨床意義的低鉀血症並不多見。
8，生殖系統 —大劑量糖皮質激素可以導致女性月經不規則，也可降低男性和女性的生育力。尚未充分了解其發生機制，但抑制性激素產生可能發揮了促進作用
9，肌肉骨骼系統
骨質疏鬆是糖皮質激素誘導的較嚴重不良反應之一，這點跟劑量無關。不過導致骨壞死存在劑量依賴性，低於15mg/天劑量的運用極少導致骨壞死。也就是說，激素低劑量也可以帶來骨代謝問題，劑量大時這個現象很嚴重。對於這點，甚至我們在使用吸入性糖皮質激素時也可以觀察到。吸入糖皮質激素對男孩的身高降低(一項研究顯示為平均降低4cm)可能是永久性的。
肌病是糖皮質激素治療的少見併發症。其通常表現為上肢和下肢的近端運動無力。
10，中樞神經系統 — 糖皮質激素可以誘發一系列精神癥狀和認知癥狀，取決於治療劑量和持續時間。大多數患者中，這些癥狀輕微並具有可逆性，但是可能出現情緒不穩，輕躁狂，躁狂，抑鬱，精神病，譫妄、意識模糊或定向障礙(這3種癥狀在較年長患者中更常見)，以及認知改變(包括記憶受損)。睡眠障礙也有報道，尤其是每天多次給葯時。因為這種情況可能會干擾日間皮質醇產生的正常模式。靜坐不能(坐立不安)是常見的糖皮質激素副作用。有特定神經精神障礙既往史的患者應用糖皮質激素後發生該病的風險可能增加。較年長患者可能具有較高的抑鬱，躁狂，以及譫妄、意識模糊或定向障礙的風險。
11，葡萄糖代謝 — 糖皮質激素可致無糖尿病的患者的空腹血糖出現通常為輕度的劑量依賴性升高，並使餐後血糖出現更大幅度的升高。糖尿病或葡萄糖耐受不良患者在糖皮質激素治療期間血糖水平較高，導致血糖控制難度增加。此外，早期亞臨床糖尿病或葡萄糖耐受不良的患者可以毫無徵兆地出現新發高血糖或者(少見情況下)非酮症性高滲狀態或糖尿病酮症酸中毒。
12，對妊娠與哺乳影響：妊娠期嚙齒動物使用糖皮質激素可導致後代出現齶裂。一項病例對照研究納入1092例有唇齶裂、神經管缺陷或肢體縮短缺陷的嬰兒，對母親於妊娠前1個月到妊娠後3個月期間使用糖皮質激素的情況進行了評估。發現於上述時間段暴露於糖皮質激素的母親的嬰兒發生唇裂和齶裂的風險顯著增加。
妊娠期使用糖皮質激素可能增加胎膜早破(premature rupture of the membranes, PROM)和宮內生長受限的風險。也可能增加母親出現妊娠誘導的高血壓、妊娠期糖尿病、骨質疏鬆和感染的風險。
哺乳期–糖皮質激素隨乳汁排泄，但是，如果此類藥物對母親健康的潛在益處證明其使用是合理的，哺乳期可以使用。我們建議，攝入20mg及以上潑尼松後，應丟棄頭4個小時的乳汁。
總之，激素治療給狼瘡患者帶來很大好處的同時也帶來極大風險。因此醫生和患者要充分溝通交流激素治療的益處和壞處，盡量採用各種方式讓激素帶來的好處極大化的同時儘可能減少激素帶來的副反應。而這點會在下一篇狼瘡治療里詳細討論。
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