海內外學者、讀者熱議「韓春雨」現象

題圖：韓春雨（右）及其合作者沈嘯（左）、高峰（中）。供圖：沈嘯

編者按：

5月8日，《知識分子》發文（詳見韓春雨：「一鳴驚人」的中國科學家發明世界一流新技術 | 特稿 - 知識分子 - 知乎專欄）介紹了河北科技大學副教授韓春雨團隊發表的NgAgo－gDNA基因編輯技術的學術貢獻和意義後，引發巨大反響。文章發表僅一天，通過《知識分子》在微信、微博、今日頭條、知乎上的傳播渠道，就獲得超過320萬閱讀量，近2600條評論。國內外生命科學界學者紛紛就這項技術的突破性意義發表評論，各方讀者也就韓春雨的「另類出身」在網路上展開評論。《知識分子》搜集並摘編了部分精彩觀點，與讀者分享。

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01

高屋建瓴派

饒毅：北京大學講席教授

韓春雨的工作對基因編輯技術的推進作用是國際一流的。與現有CRISPR相比，可以看到的優點是新技術使用DNA，因而更穩定，但還需要更多的研究才能真正比較二者優缺點以及適用範圍的異同。此外，韓春雨在條件有限的情況下做出這樣的工作，讓我們更加關注中國廣大科技工作者。

魯白：清華大學醫學院教授

在一所不太有名的大學，我們自己培養出的科研人員也能做出這樣的成果，能夠和美國的最新技術叫板，是一件了不起的事情。NgAgo－gDNA技術的知識產權掌握在韓春雨團隊手中，目前還沒有看到有人與之競爭，這又是一大優勢。CRISPR-Cas9技術的發明者中有美國麻省理工學院的華人科學家張鋒等人，也有美國加州大學的珍妮弗·杜德納等人，由於該技術在科學上和商業上的巨大前景，雙方團隊正為這一技術的專利權歸屬打官司。我們自己掌握了知識產權，不僅有利於中國生命科學界使用這項技術，一些國外的大公司也可能會主動來付費要求得到技術授權。

現在一些科研評價體系往往是講名氣、擺資歷，不利於年輕人發揮創造性，希望能夠借韓春雨的事例，呼籲中國科學界做出體制上、文化上的突破，鼓勵年輕人冒頭創新，這也符合國家號召創新的政策。

02

技術探討派

段昕：哈佛大學分子與細胞生物系副研究員

過去幾年間，荷蘭Wageningen大學John van der Oost研究組基於對原核生物（特別是嗜熱菌的）Argonaute蛋白的研究，證明這一家族的同源蛋白酶活，可以有效地利用單鏈脫氧核糖核酸作為短介質（short guide），去相對精準地切割基因組靶點。他們的工作是具有開創性的，因為這使得基因組工程又開了一個新的篇章，因為之前的大多數基因組工作研究是基於RNA的（CRISPR-Cas9，TALEN等，鋅指蛋白是基於DNA的，但是沒有實現可編碼的優勢）。 這一進展給大家引進了一個新的思路去進一步改造。但是和大多數分子遺傳工具一樣，新的工具都會有一些實驗技術細節和實現手段的問題。 van der Oost 的工作的重要局限在於他們實驗所需的問題都在65-75攝氏度。這使得很多實驗不能在生理條件（哺乳動物在37度上下）下完成。 基於這一系列的工作和找到生理條件可用的工具的假設，韓的研究組進一步去搜尋Argonaute的同源蛋白。大量的已知的大型測序的資料庫給了他們很有效的幫助，他們找到並進一步證明了來自不同菌株 N. gregoryi的Argonaute同源蛋白可以在生理條件下實現類似的功能。韓的工作把系統進一步優化，而且使得短介導DNA的準確性和識別長度有了重大突破。

作為一個應用技術，在它的分子生物學的精妙和實驗設計的技巧之上，一系列基因組工作的技術熱點和核心領域在於這個實驗體系是否真正解決問題、達到目的。過去五六年的重大進展在於無數的科學家不斷優化並很成功地用到了哺乳細胞體內，可以更加容易地拿到可以用於實驗目的的基因敲除或轉基因物種/品系。目前最主流的基因組工程技術就是CRISPR-cas9技術。van der Oost 和韓的這一系列工作的主要進步在於可以選用DNA而不是RNA來作為識別的原理。理論上來講DNA相比RNA不容易降解，更容易操作。但是要想解決基因組工程的主要目的，應用的方法，這套實驗系統會面臨很多局限性（或是挑戰）。這個NgAgo實驗體系需要一個短片段的帶五末端磷酸化修飾的單鏈DNA，這給直接利用的已有的平台帶來了挑戰。很多實驗應用，尤其是面向實驗動物體內的實驗平台大都是基於RNA的。RNA的一系列的合成，和體內遞送的分子工具更加成熟。相比之下如何有效、大通量地高表達和遞送短片段的、帶五末端磷酸化修飾的單鏈DNA需要一個全新的平台。這是挑戰，也是韓和同事們的機遇。後面的很多跟進的進展可能還是回歸到生物工程層面的技術問題。

NgAgo的效率、精準程度比之前的van der Oost 有很大進步，和現在比較流行的、比較主流的CRISPR-Cas9的直接比較，有待進一步的驗證。我們希望看到的是更多的不同基因靶點，不同組織細胞亞型，不同的發育階段，不同的物種和不同的遞送手段（delivery method）的數據。以張鋒為代表的MIT-Broad Institute的同仁在過去五年間對於CRISPR-Cas9的改進和實驗應用方面做出了舉世矚目的貢獻。希望NgAgo的故事會是一樣的精彩激烈。這會是一場國際競賽。祝中國韓好運！

王宇歌：免疫學博士候選人

DNA-guided是這篇文章最重要的意義。而NgAgo可以在37度負超螺旋，這是技術核心（hardcore）。另一個核心是NgAgo和24bp的gDNA結合，很大程度提高了靶向性，可能也會提高細胞內遞送效率，比gRNA易於綁核酸適體（aptamer）。NgAgo不需要PAM，低脫靶率，對GC配對識別率高。我覺得這個工作真的既簡潔又清晰，載體（如CMV啟動子的pGEX6P-1, pcDNA3.1）、報告基因（eGFP）、FLAG-HA純化、膠圖都普通到不能再普通，遠沒那些大實驗室那麼先進。

我看了河北科技大學網站，這個學校1996年才建校，由河北輕化工學院、河北機電學院和河北省紡織職工大學合併而成。沒有博士授予點，全校文理工商專業加起來才有48個教授。有趣的是，去年醫學諾獎中國中醫科學院的屠呦呦和此次河北科技大學的韓春雨，都沒有受到過任何海外培訓（不過人家都還是基礎很好的，屠是老北醫的畢業生，很精英；韓是協和強伯勤院士的博士生，強院士是中國做內切酶最好的，曾在New England Biolabs（NEB）工作。而韓在強實驗室里在《核酸研究》（NAR）上發表過文章，並在這樣草根的地方做出了大科研。這其實才是中國特色，很多的大貢獻都來自草根。

而這說明幾點：

第一，許多生物研究資源（比如NCBI包括pubmed，PDB，引物資料庫，測序，常用載體，蛋白純化方法）無論是MIT也好還是河北科大也好，都是可以獲取的，只要你有心有想法（當然需要大型儀器和經費支撐的基因組學和結構生物學另說）；

第二， 踏實勤奮其實是好的科研必要條件，現行科研體制（美國是鼻祖，中國學自美國）有些浮誇和浮躁，更像商業運營；

第三，也是我今天跟同學討論的，你所在的機構越好（比如broad或者RU這種神級機構），但作為年輕獨立PI你所付出的許多努力是在維持在這些院所的生存。我跟同學開玩笑說，你在哈佛醫學院能當一 個正教授所需具備的能力可以去一個小國家當總統了，但你把這些努力用在別的地方，可能回報率更高，而不是只維繫了一個在哈佛的教授頭銜。

03

熱情圍觀派

@內含子：

韓春雨博士期間的論文是協和同期博士中最好的之一，但他的際遇可能是最差的之一。當時只要求0.5分的影響因子。當他多用了一兩年執著地做出那篇7分文章的時候，別人早就順利畢業出國了。他在河北科大做副教授，別人已經作為人才被引進回來成為名校教授了。然而這時韓春雨一飛衝天，又跑到了眾人的前頭。（編者註：此為韓春雨同學）

@學術狀態帝：

大洋彼岸的美利堅，一幫手裡拿著幾千萬，經費的科學界大佬，還在為Cas9技術專利問題打得不可開交。而天朝，韓教授，在非985，211連博士點都沒有的實驗室里，用飛鴿牌離心機，開發了基因編輯的下一代技術。

@Prometheus：

處事不驚，沉著應對，任何棘手的事情都能輕鬆而解，這不光是專業上的無敵，更是心靈上的披靡。現在缺的就是韓教授這個精神。

@某：

中國從來不缺聰明的科學家，缺的是能夠持續支持科學研究的政策，尤其是基礎研究方面。值得稱讚的是近年政策有所改觀，但還遠遠不夠。支持科學研究不應有短視功利思維，誰能想到當初麥克斯韋預言的電磁波會對後來產生如此大的影響呢？只要上下一心，重大成果就會持續湧現。

@胡傑：

簡陋的實驗條件下，取得了較好的實驗成果，的確值得祝賀，這是研究者的努力+運氣的成果，可以說運氣佔據了較大比重，因為每個好的結果都是篩選出來的，好成果的背後註定有多次的失敗，而實驗條件的簡陋必然是造成失敗的重要原因，因此，簡陋的條件取得好成果是值得祝賀的，到不值得鼓勵，因為他會使得研究者將大部分時間浪費在彌補實驗設備上面，降低了實驗效率，這樣是很可悲的！

@Neuro：

我出國前在國內一所非211的學校，在一個沒有經費但真正做實驗的實驗室，經費短缺，大師兄拿自己的房貸墊上做實驗。實驗室幾乎每個人都夜裡擠在那個40平的小實驗室里熬過夜。其中大師兄的水平真的很高，但三本的出身讓他被體制拒絕。許多的科學家，總是在木板最薄弱的地方打孔，但請問這是不是真正的科學精神？靠情懷到底能不能運營實驗室，能不能保障學生們的基本生活需求？

@西叔：

熱議幾天後詳細報道出來了，看了下過程韓老師生物信息這塊做得好，找到了對的序列TtAGO，結果拉到末尾一看居然只用了blast，實屬不易。這是一個生物界的張益唐的故事，跟數學比生物學需要大量的實驗儀器設備場地試劑和研究人員的支持，所有人都知道這成果出得有多艱難。信息時代帶來的便利在迅速普及科學界，期待互聯網時代和大數據時代給基礎科學帶來大量新鮮血液。

@周效華：

一直以來，微生物、生態領域作為小眾研究領域常常不被重視，三四線高校生物學研究也常被忽略，希望通過這次韓春雨的工作，中國能夠更多重視這些研究領域和高校。

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