霧霾或致肺癌發生率明顯上升，女性更敏感｜專訪吳一龍

文 | 葉水送

中國是肺癌負擔最大的國家。如今愈來愈嚴重的霧霾天氣，或將進一步推波助瀾，使得未來肺癌發生率明顯上升。

本月初，廣東省人民醫院副院長、肺癌研究所所長吳一龍在西安吳楊獎頒獎現場接受《知識分子》採訪時，作出以上表示。

- 未來肺癌發生率或將明顯上升 -

「三十多年前，中國的肺癌主要由吸煙所引起，而現在由環境因素導致的肺癌正逐漸向非吸煙人群擴散。」吳一龍如是說，他在肺癌研究以及治療領域耕耘數十年，是這一領域的知名學者。

「兩年前，空氣污染物被世界衛生組織正式劃入致癌物質行列，其危險程度等同於煙草。儘管霧霾是否會導致癌症，不同的專家會有不同的解讀。但有一點不會有分歧：如果中國不處理好愈來愈嚴重的霧霾問題，未來肺癌的發生率會明顯上升。」吳一龍說。

適逢2015年年末，霧霾又一次肆虐中國華北以及東部大片區域。令人印象深刻的是，今年年初，北方也遭受了大範圍的霧霾天氣。彼時柴靜製作的紀錄片《穹頂之下》甫一出現，立刻激起了國人強烈的共鳴。

空氣環境變得如此糟糕，疾病負擔隨之而來。2013年10月17日，世界衛生組織下設的國際癌症研究機構宣布：室外空氣污染是導致癌症的主要環境因素之一，其重要組成部分——可吸入顆粒物被認定為一級致癌物，在此類別中還有黃曲霉素、二惡英、尼古丁等其他強致癌物質。數據顯示，2010年全球有22.3萬人因空氣污染導致的肺癌而死亡。

1990至2009年間，中國各地區PM2.5平均值模型圖。圖片來自Guo et al., 2016。

如果空氣污染仍在持續，未來數十年由空氣污染導致的過早死亡可能會愈演愈烈。圖片來自Lelieveld et al., 2015。

- 為何女性對霧霾更敏感 -

肺癌是我國發病率和死亡率最高的惡性腫瘤。三十年前，我國居民肺癌主要由煙草所引起，所以「控煙工作如果做得好的話，肺癌的發生率可能會下降下來」。但煙草是很多省份經濟的重要支柱，控煙工作談何容易。

吳一龍回憶，「上世紀90年代，我們曾想在雲南召開中國臨床腫瘤學年會，雖然當時該省的相關領導非常歡迎我們的到來，但唯有一個要求，就是不要在這個會議上討論如何控煙」。煙草是雲南經濟發展的支柱產業之一，2011年其為雲南省貢獻了1000億的工業產值。由於這個原因， 這次會議最終沒有在雲南召開。

20多年過去了，中國吸煙人群的比例雖沒很大變化，但肺癌的發病特徵發生了很大的轉變。吳一龍表示，「肺癌的發生特點改變明顯。第一點，中國人群肺癌的發生逐漸呈現年輕化，平均而言要比國外年輕10歲左右；第二點，不吸煙人群的肺癌發生比例很高，尤其是女性不吸煙人群；第三點，由霧霾等環境因素導致的肺癌患者數量正在增加。」

為何女性要比男性對霧霾更加敏感？有研究發現，與男性相比，女性的肺組織以及氣管更小，相同污染添加條件下，女性肺部會承受更大的壓力。除此之外，吳一龍等人發現，中國女性表皮生長因子受體（EGFR）基因發生突變的比例非常高，已接近60%左右，而西方人群這一比例僅為10-20%左右。表皮生長因子（EGFR）是引起肺癌的一種主要基因突變類型，至於為何女性EGFR突變比例如此之高，相關原因仍在探索中。「一個很重要的因素是，我們生活環境，尤其是空氣質量在下降。2013年，世界衛生組織（WHO）將PM2.5正式劃入致癌物質行列，其危險程度等同於煙草。」吳一龍表示。

此外，「家族有肺癌史的居民，也更加容易遭受霧霾的影響」，吳一龍補充說，空氣污染中的有害物質不僅只有PM2.5顆粒，同時還有臭氧以及氮氧化合物等。

- 在攻克肺癌的道路上 -

2014年4月，來自斯坦福大學藥學院Maximilian Diehn等人發現血液中遊離的DNA能很好地對患者的肺癌發病情況進行監測，由於它在癌症診斷、檢測以及治療方面發揮重要作用，這項發表在Nature Medicine雜誌上的突破性成果掀起了循環腫瘤DNA的研究熱潮。

循環腫瘤DNA從何而來？研究發現，腫瘤組織中會有少量的細胞脫落或破裂，細胞中的DNA於是會進入血液組織中，但它們的量非常少，僅占血液中遊離DNA的萬分之幾至千分之幾，也就說，當我們取10毫升血液時，其中可能只有幾個癌細胞。但目前的基因測序手段仍可捕捉到腫瘤細胞微弱的基因突變信號。根據基因突變的類型，臨床醫師可對患者進行精確的診斷。傳統的腫瘤診斷，往往需要取患者的組織樣本，有時這並不容易做到，即使可獲取患者的腫瘤組織細胞，但這也可能會給患者帶來二次傷害或感染等方面的風險。循環腫瘤DNA在監測患者疾病發展、預後等方面，擁有傳統腫瘤診斷方法所無法比擬的優勢。

「以肺癌治療為例。傳統的腫瘤診斷，我們需要取病人的組織，然後再進行基因組學分析。但取患者的肺部組織並非易事，我們希望有一種更為簡單的方法來找到肺癌細胞。通過分析我們發現，如果在血液中檢測出循環肺癌細胞DNA，即可知道患者肺癌的發生情況，其準確度非常高，大約為97%。但如果我們沒有發現基因突變的話，還需進行組織檢測，不能貿然處理，這兩個手段是相互補充的。」吳一龍表示。

目前市場上有很多檢測公司，他們也通過這種方式為患者提供檢測服務，但是由於檢測手段的良莠不齊，由此可能產生的誤診，勢必會給患者帶來恐慌。對此吳一龍表示，「這個問題要一分為二地看，從倫理學角度，我們不喜歡使用那些不成熟的技術，因為這樣會導致患者心理上的恐慌。凡是沒有經過臨床驗證，不應該推廣到患者身上使用」，「與此同時人們也應該看到由技術變革給患者帶來的福祉。」

今年年初美國總統奧巴馬提出精準醫學計劃（Precision Medicine Initiative），其中列舉一例就是肺癌的精準治療，因為肺癌的基因組學研究比較好，因此它是目前精準醫療實施的理想疾病模型。傳統的病理學家對疾病診斷的判斷以經驗為主，無法保持統一意見，相同的醫生在不同時間段對疾病的判斷會不同。同樣，不同的醫生判斷的一致性也遭受了極大的挑戰。如何保持對某一疾病的正確診斷，精準醫療或許能夠解決這些問題。很早就有研究者注意到這一問題，奧巴馬之所以今年年初提出精準醫療計劃，這與基因測序技術近年獲得的突破以及研究者對大數據處理能力的提升密切相關。

「中國要充分認識我們在這一領域的優勢與不足。現在的情況是，精準醫學有些過熱。基因組學並不能解決所有的問題，它只能解決部分問題。基因組學牽涉的方面很多，需要國家牽頭、系統地規劃會更好。這是因為從基礎研究到臨床實踐是一個漫長的過程，需要大家齊心協力共同完成。」吳一龍表示，「我們也需要聯合醫師學會、病理學家們制定規範，只有先制定好這個規範，未來我們才能進行比較，因為基於不同的方法產生的結果之間沒有可比性，目前這是我們國家比較缺乏的。以大數據為例，它必須建立在所有的醫院規範收集數據之上，如果我們收集的數據殘缺不全，後面會出現很多問題，僅強調數據多並沒有意義，這叫數據大，而不是大數據。」

靶向治療也是治療肺癌的有效方式之一，未來科學家希望知道肺癌細胞的突變類型，從而能更好地使用靶向藥物治療患者。10多年前，吳一龍把易瑞沙引入國內，並推動使其納入醫保，開創了靶向藥物納入醫保的先河。但目前多數靶向藥物的有效性僅在50%左右，有10%左右的藥物會有不良反應，約一半以上的患者對靶向藥物無效。早在6、7年前，吳一龍就在研究易瑞沙的耐藥性。「這是醫生和疾病之間博弈的過程。9月17日，中國臨床腫瘤學會成立了一個聯盟，大約有70-80家醫院會參與做一個類似美國癌症研究所（NCI）上半年啟動的MATCH計劃，我們還會同製藥公司進行合作，讓他們貢獻一部分力量」。吳一龍表示。

相比數十年前，理論上肺癌的發生比例應該會下降，因為我們擁有如此先進的醫學手段來預防和診斷癌症，但面對日趨嚴重的空氣污染問題，未來中國肺癌的發病率和死亡率仍會持續上升。2050年，中國肺癌發生人數將超過80萬，死亡人數將近70萬。攻克肺癌任重道遠。

吳一龍教授簡介

吳一龍教授是中國肺癌研究領域的領軍人物，他首先發現中國肺癌患者的基因有異於西方人群。10多年前，他把易瑞沙引入國內，並推動使其納入醫保，開創了靶向藥物納入醫保的先河。2005年當選美國外科學院院士，2015年9月，獲得世界肺癌研究會（IASLC）頒發的IASLC傑出科學獎，這是自該研究會成立以來，首次頒發給中國學者。今年12月，獲得吳楊獎臨床醫學獎。

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