人面「獸」心時代即將來臨？細談異種器官移植

出品：科普中國

製作：開普樂創客團隊 張雨晨

監製：中國科學院計算機網路信息中心

2015年10月初，世界頂級科學刊物《科學》的新一期發表了一篇重要的研究論文。論文作者——美國哈佛大學科學家喬治.徹奇（George Church）通過使用CRISPR/Cas9基因編輯技術成功抑制了豬體內豬內源性逆轉錄病毒（PERV）的基因，使豬來源異種器官移植的研究進程大大推進。

廣大人民群眾紛紛表示，這新聞生詞有點多啊，能說人話么？

好，咱們一個一個掰開說，先來看看比較容易理解的「異種器官移植」。

什麼是異種器官移植？

異種移植，是將某一種屬個體的器官或組織移植到另一種屬個體的某一部位。眾所周知，人類來源的器官供應處於嚴重的「供不應求」狀態，因傳統觀念影響，我國器官捐獻率在主要大國中更是出了名的低，使得移植器官短缺的問題雪上加霜，並進一步導致了器官黑市買賣等各種社會問題。但是，目前，器官移植依然是很多惡性疾病的最終解決方案。

面對這種困境，有聰明人出了個好主意：既然人的器官不好找，能否用其它動物的器官替代一下？

這並非天方夜譚。

須知，地球所有生物在進化上都本出一家，在很多基本生理、生化和遺傳機制上都有著不同程度的一致性。而在人類所屬的哺乳綱內部，不同物種間很多器官的功能和結構並無本質差異，基本運行方式大同小異。這樣一來，跨物種器官移植從生理學和解剖學上看似乎並無不可。

但器官的具體性能和尺寸還是需要考慮的。靈長類同胞雖然和人類最為接近，但大多數成員體型太小，器官根本無法承擔人體代謝的需要。而黑猩猩、倭黑猩猩、大猩猩、紅毛猩猩等大型類人猿又都是瀕危的稀有動物，地位尊貴根本動不得。

既然孫猴子這個「大師兄」指望不上，那就只好煩勞「二師兄」豬八戒犧牲一下了。

圖1 豬的全身都是寶，不但能吃，還可能救命

雖然在分類上，豬和人一個是偶蹄目一個是靈長目，相差挺遠，但從體型、食性、代謝水平這些外在指標看，卻和人類大體接近，豬的一些器官從「性能參數」上看和人類基本處於同一檔次。加之豬便於定向育種和大規模繁殖，顯然是不錯的潛在器官移植來源。

然而，到目前為止，也依然只是「潛在」來源，問題出在哪裡呢？

「潛在」的器官移植，為何還未「轉正」？

圖2 最簡單的器官移植抗原配型——交叉配血試驗

答案就在更加微觀的細胞和分子層面。

即便對器官移植了解僅限於電視劇里白血病「換血」的人也知道，器官移植最大的門檻就是「抗原配型」。

抗原配型的本質，就是機體免疫系統對外來異物的排斥作用。在平時，這種機能是捍衛機體健康的鋼鐵長城；但在器官移植時，免疫系統的排斥攻擊可以讓外來器官在幾分鐘內就喪失功能。而決定免疫系統判斷「親疏遠近」的主要標準，則是外來細胞表面抗原的種類，和機體本身表面抗原相似度越高越安全。

實際上,大家熟悉的輸血時的「血型配對」就是一種極其簡單的抗原配型，一般只用考慮ABO和Rh等少數幾種紅細胞表面抗原即可。而移植大型器官時，因為涉及細胞種類繁多，配型會變得極其複雜，想在茫茫人海中找到符合條件的捐獻者，無異於大海撈針。

當然，這些問題可以通過專門的免疫抑製劑在一定程度上進行緩解，但豬和人的差異畢竟不是人與人之間可比的，單靠免疫抑製劑難以直接完成這樣的跨物種移植。

到現在為止，異種器官移植的免疫排斥都是個很棘手的課題。通過基因工程，培育沒有免疫識別障礙、可以隨意向任何免疫背景患者提供器官的「萬能豬」一直是生命科學和醫學界的一大夢想。

內源性逆轉錄病毒，培育「萬能豬」的阻礙

圖3 病毒感染侵襲細胞過程

而在研究過程中，科學家還發現了另一個更頭疼的難點，就是上文提到的豬內源性逆轉錄病毒（PERV）。

什麼是內源性逆轉錄病毒呢？

所有病毒，其拿手絕活都是感染宿主細胞，用各種方式將自己的基因片段插入到宿主細胞的基因中，再以自己的基因為藍本、利用宿主細胞來複制自己感染更多細胞，如此循環。

大家熟知的感冒病毒，就是這樣折騰上呼吸道的，中招者自然難免涕淚橫流。

但有些病毒在感冒病毒代表的「粗放式」擴增感染方式之外開闢了一條更加「溫和」的新路子。

它們將自己的基因插入宿主細胞後就不再輕舉妄動，而是低調地搭著宿主細胞分裂時基因複製的「順風車」連帶複製，只在一些必要時刻才以完整病毒顆粒的狀態出現。顯然，這種方式對宿主危害更小，雖然不如粗放式那樣爆發迅速，但勝在細水長流，屬於更加穩定的「長線投資」。

若是一般的情況，這些「溫和」病毒也不過感染機體內千億細胞的極少數，最終也會隨著感染個體的壽終正寢而樹倒猢猻散。但若是這病毒碰巧感染了生殖細胞甚至受精卵，陰差陽錯順利發育為一個完整的個體，那麼該個體內每一個細胞都有當初病毒插入的基因。若有病毒基因的個體健康成長並繁殖下去，那最終就能形成一個全體先天攜帶病毒基因的種群甚至物種！

這種無比腹黑的戰略潛伏才是溫和型病毒真正的殺手鐧，放長線自然是為了釣大魚。此時，這些病毒已經可以被稱為「內源性病毒」，成為該物種基因庫中內自然存在的一部分，和宿主一榮俱榮一損俱損。

而科學家模擬這種方式，通過人工改造的病毒或者遊離基因片段將各種基因轉入細胞，從而人為製造內含特定外來基因的新品種，這就是轉基因技術。時下爭論沸沸揚揚的「轉基因作物」便是其典型應用。

但更邪乎的結果卻在後面——包括人類在內的很多物種都被內源性病毒「潛伏」了！

沒錯，我們都是天然的轉基因生物！

經過細緻研究，科學家發現人類基因組中有高達8%左右的基因都是源自病毒的「移民」，而且不少都在機體中扮演著重要角色，絕非「蹭吃蹭喝」的無能之輩。

今年4月斯坦福大學的一項研究發現，內源性病毒在胚胎早期發育的關鍵的時期可能顯著影響了胚胎幹細胞的進一步分裂發育，對人類發育有著重大意義。

同為哺乳類的「二師兄」也沒能倖免。

豬內源性逆轉錄病毒（PERV）就是一種在豬體內正常存在的病毒。而且和人類的情況一樣，豬內源性逆轉錄病毒的基因深深根植於豬的種群基因庫中，並可能發揮著重要作用，因而無法通過對器官或整豬進行常規處理來簡單去除。

進一步的移植研究中發現，這種病毒通過器官移植進入其他實驗動物體內後對接受移植者都有不同程度的損害。對於人類，雖然暫時還不可能有人體試驗，但風險依然陰雲不散——豬器官中的豬內源性逆轉錄病毒（PERV）在移植入人體後可能會損害健康。

這下麻煩了。

既然如此，那能不能用基因工程的手段「以彼之道還治其人之身」呢？

CRISPR/Cas9基因編輯技術，精確打擊PERV

科研人員當然試過各種方法，但奈何病毒基因廣泛複製在基因庫的各個地方，將其一股腦「刪除」容易傷及無辜，對於整個基因庫來說，也是傷筋動骨。此外，傳統的基因敲除方式步驟複雜，需要時間較長，效率也不夠高。科研界此時急需一種能夠精確便捷編輯基因的方法。

隨著現在最好用的基因編輯技術CRISPR/Cas9的出現，一切有了轉機。

CRISPR/Cas9技術簡單說來，就是讓擁有剪切DNA鏈條能力的Cas9內切酶在導向RNA片段的指引下對特定位置的基因片段進行精確切割，從而人為製造基因的突變甚至失活，之後還能在空缺處加入新的基因片段，人為編輯修改基因序列。而且該方法操作更加簡便快捷，成功率也更高，可以說是整個基因工程界的新銳技術。

有了這樣一個靈活快速、可增可減的基因編輯神器，科學家終於把目光瞄向了一直看不順眼的豬內源性逆轉錄病毒。

最終，哈佛大學的研究者將目標鎖定在一個有關逆轉錄病毒侵染細胞的關鍵基因上。如果這個基因缺失，豬內源性逆轉錄病毒就無法再感染接受移植機體的細胞了。

鎖定具體基因之後，在CRISPR/Cas9技術的廣泛精確打擊下，這個在豬基因庫內複製有大量備份的病毒基因終於被全面清剿乾淨，病毒的感染能力因此元氣大傷，幾乎不再具有傳染能力，對人體也就談不上什麼損害了。

這一進步固然重要，但在異種器官移植的研究道路上，仍有很多難關等待科學界去逐一攻克，目前的研究進度尚未達到可以用豬器官順利接替人類器官的程度，「人面獸心」還僅僅是科學幻想。也許未來有一天，當這些技術難題在科學新發現下紛紛解決後，我們將再也不必為缺少器官來源而讓患者飽受煎熬，豬也從單純的食物變成了守護人類健康的「神獸」。

本文由科普中國移動端出品，轉載請註明出處。