「三人生娃」，你準備好了嗎？

撰文 | Garry Hamilton

人類的基因組從哪裡來？

毋庸置疑，我們的基因組一半來自父親，一半來自母親。但是，你或許有所不知，母親給你的基因組要比父親多一點點。

這多出的一點點來自母親的線粒體。作為生命的能量工廠，線粒體從受精卵開始就為個體生長發育的每個環節提供著能量，它擁有自己的基因組並可以進行自我複製。線粒體非常重要，卻變異快速，一旦出了問題就會引起嚴重的疾病。英格蘭東北部城市桑德蘭的莎倫·貝納蒂（Sharon Bernardi）就是線粒體疾病的受害者，她的七個孩子全部死於線粒體疾病，其中六個在出生後數小時內死亡。目前，英國每6500個新生兒中就有一個患有線粒體缺陷，嚴重時會危及生命，但目前針對線粒體疾病尚無有效的療法，許多婦女只能承受失去子女的痛苦。

今年2月，英國下議院通過了應用線粒體置換療法的法案，該療法可以將卵子中不正常的線粒體用其他女性健康的線粒體來替換，是目前讓患有線粒體疾病的婦女生出健康孩子的唯一可行方法。通過這一療法出生的孩子將擁有一個父親和兩個母親的遺傳物質，供體女性的線粒體基因組占孩子全部基因組的百分之一。

此前，用三人的遺傳物質產生後代的提議已經過了長達三年半的倫理討論。法案雖已通過，許多科學家仍然擔心這個決定過於草率。

由於線粒體基因組很小，很多支持者認為，線粒體置換對胎兒表型不會有太大影響。的確，人類的核基因組由30億對鹼基組成，包含約2萬個基因，而線粒體基因組只有1萬7千對鹼基，僅有37個基因。不僅如此，線粒體基因組的變異速度還很快，大約是核基因組的十倍，普遍的觀點認為這些變異是中性的，不會影響功能，僅能反映過去的遷徙歷史。

然而，早在二十世紀80年代，美國布朗大學的進化生物學家戴維·蘭德（David Rand）就提出，線粒體的變異可能不是中性的，而是「控制了重要的代謝」。隨著研究的不斷深入，越來越多的證據表明，線粒體不僅僅是能量工廠，同時也會影響包括細胞凋亡和免疫應答在內的一系列細胞活動。

線粒體的差異是否能導致功能上的差異，驗證方法之一就是交換實驗。但這個看似簡單的方法要在哺乳動物中實現卻困難重重。蘭德最初選用了果蠅。他先雜交了兩個線粒體不同的果蠅品系，再進行多次回交，直到兩個品系的線粒體完全互換。隨後，他將核基因組相同、線粒體基因組不同的果蠅放在一個籠子里繁衍，隨後發現擁有特定線粒體的果蠅很快佔據了多數，這說明線粒體中的某些功能賦予了這些果蠅生存優勢。

線粒體的差異不僅僅體現在實驗室中。二十年多年前，美國斯克里普斯海洋研究所（Scripps Institution of Oceanography）的榮恩·伯頓（Ron Burton）發現太平洋沿岸的一類微小的橈足類甲殼動物在雜交後會發生劇烈的適應性崩潰。有兩條線索讓伯頓懷疑原因是核基因組和線粒體基因組的錯配。首先，這兩個群體的線粒體基因組差異巨大；其次，發生的適應性缺陷都源於能量產生方面的問題。這個懷疑在伯頓的實驗室變成了板上釘釘的事實。伯頓使用不健康的個體進行雜交使線粒體和核基因組能正常配對，得到的後代都很健康。

哺乳動物中的實驗儘管進行得非常艱難，但也得到了一些類似的結論。費城兒童醫院的線粒體和表觀遺傳醫學中心負責人道格拉斯·瓦利斯（Douglas Wallace）通過雜交實驗得到了核基因組相同、線粒體基因組不同的小鼠。這些雜交小鼠的生理節律發生了改變，而且在迷宮中表現較差，在實驗條件下更容易緊張。而人類中只有間接證據表明線粒體的影響，特定的線粒體單倍型可能與一些代謝紊亂如二型糖尿病、帕金森病和癌症相關，而一些正常的變異則可能與基本的性狀，如壽命和運動能力有關。2009年發表的一項研究比較了兩個歐洲的人類家系，他們的核基因組相同，因為線粒體不同被稱為J和H。研究發現，J類人群的細胞中線粒體數量是H類人群中線粒體數量的兩倍，這將大大影響線粒體蛋白的產量和產能能力，從而影響許多的生命活動。

那麼這些變異到底如何影響這樣廣泛的生物學功能呢？部分的影響似乎源於它們和核基因組的關聯。核基因中大約有1500個基因與線粒體的功能相關，其中76個基因編碼的蛋白質可以和線粒體編碼的多肽結合。3D建模結果表明，如果核蛋白與線粒體蛋白的結合非常精確，那麼僅僅一個變異都可能破壞這種結合。而產能過程中產生的許多分子，如自由基，會對衰老、炎症和一些基本細胞功能有直接的影響。此外，今年五月，耶魯大學的傑拉爾德·沙德爾（Gerald Shadel）的研究團隊在小鼠中發現，線粒體DNA可以自己觸發一種對抗病毒感染的先天免疫應答。科學家們還發現，線粒體存在著「一基因兩用」的情況。比如2001年日本研究者發現的一種神經保護因子humanin可以在糖尿病易發小鼠和大鼠中提高胰島素敏感性，而這個多肽的編碼區位於16S核糖體RNA編碼區內部。三月，美國研究者發現了另一個例子，MOTS-c，這個基因也隱藏在另一個基因內，其編碼的蛋白類似於一種激素，可以提高小鼠的胰島素敏感性並防止肥胖。

現在，科學家懷疑有許多未知基因隱藏在線粒體基因組中，它們編碼的多肽或RNA可能參與了線粒體-核基因組的互作。這種高度進化的互作讓很多研究者擔心線粒體置換療法的安全性。他們認為在其他生物中進行的線粒體交換實驗不該被忽視，因為人類在線粒體-核基因組互作上與其他物種非常相似。伯頓表示，在替換療法中，線粒體-核基因組互作帶來的影響可能在出生時並不顯著，但是對代謝的方方面面影響很可能會在數十年間體現出來。

德國蒂賓根大學進化生物學家克勞斯·萊因哈特（Klaus Reinhardt）、澳大利亞莫納什大學戴米恩·道林（Damian Dowling）和英國薩塞克斯大學的愛德華·莫羅（Edward Morrow）2013年在《Science》雜誌上表達了他們的擔憂，他們認為應該深入研究線粒體置換療法對成年後的影響，並且應該在置換療法前進行單倍型匹配，以便找到最適合的線粒體。

然而，英國紐卡斯爾大學和俄勒岡健康與科學大學（OHSU）的科學家們作為線粒體置換療法的先驅，指出他們在2009年已經成功通過線粒體置換療法誕生了健康的恆河猴。他們認為線粒體交換實驗中使用的果蠅和小鼠已經在實驗室自交了多年，所以不同株系的基因型差異巨大，容易造成線粒體不匹配，而人類一直處於混交中，不同人的遺傳差異沒有那麼大。

最終，英國人工授精與胚胎學管理局（HFEA）發表了一封書面聲明來回答這些問題，聲明指出，他們可以考慮「將單倍型匹配作為初篩，但可能用處不大。」

實際上，擁有雙親之外線粒體的案例之前就已經存在了。二十世紀90年代晚期，美國曾使用健康供體的細胞質來治療不孕症，替換過程可能也伴隨了線粒體置換，當時有17例成功孕育了新生兒。2001年，這種療法在美國食品藥物管理局（FDA）要求對其進行臨床安全研究後隨即終止，但之後並沒有對這些孩子出生後的健康情況進行跟蹤研究。

另外，還有人認為法案的通過可能會導致療法的過度使用。在監管不力時，會發生過多的線粒體更換。但也有科學家認為立法已經足夠明確，供體線粒體僅僅會被用於防止線粒體疾病。

你的基因組從誰那兒來？答案不再是唯一的。在不久的將來，有人可能會擁有來自三人的基因組。不一樣的線粒體基因組會帶來什麼樣的改變呢？讓我們謹慎前行，拭目以待。

編譯來源：Garry Hamilton. (2015). The mitochondrial mystery. Nature, 525(7568): 444–446.

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