具有相同遺傳信息的細胞為什麼會分化成結構和功能很不同的成熟細胞呢？

01-26

如果說是基因表達控制的，那麼是什麼影響了基因表達呢？

大多數情況下確實是基因表達控制的。

一個基因的表達又會啟動下游其它基因的表達，進而一步一步實現細胞分化。

基因的表達還可能受到外部環境的影響而發生啟動或終止。這裡的外部環境可以是生物體以外的自然環境，也可以是生物體里的其他細胞。

上面兩類都比較像機器，給定的輸入就會有特定的輸出。

還有很多時候，一個基因表達與否，表達量的高低完全是隨機的。只是RNA合成酶"碰巧「結合到這個基因上造成的。但一般而言，細胞又會有一些機制控制這種隨機性，保證它不會對個體造成負面影響。例如這篇文章：Denoising feedback loops by thresholding。此文指出果蠅的一批細胞中有且僅有一個細胞分化成SOP細胞，多了少了都不行。最初哪個細胞變成SOP是由一個叫Sensiless的基因隨機表達到達一個閾值決定的。但一旦有一個細胞變成SOP之後，這批細胞中的其它細胞的Sensiless就會受到抑制而無法表達（達不到閾值），從而保證只有一個SOP。

受精卵初始狀態下不是均一的，然後一些調控物質會產生濃度梯度，分裂之後的幾個細胞含有的調控物質濃度不一樣，決定了後續細胞分化的差異。

細胞形態、結構、功能的不同，其實就是不同細胞的基因表達譜不同。

為什麼不同細胞基因表達譜不同？其中很重要的原因就是表觀遺傳組的差異。這幅圖是ENCODE系列paper之一，對比了不同細胞的表觀遺傳組。我們可以看到，同一個基因，不同細胞的表觀遺傳組完全不一樣。這些差異決定了基因表達的差異。

那麼接下來的問題是，不同細胞的表觀遺傳組是怎麼形成的？

細胞早已形成一些自動化的「程序」，只要加入一些特定的蛋白，即可改變細胞形態，將其發育成為想要的細胞。下圖是幾個例子:

總之，大概是這樣一種機制：特定的信號蛋白 –&> 表觀遺傳組改變 –&> 基因差異表達 –&> 不同細胞形態、功能...

當然，我說得不全，這其中還涉及很多其他機制，具體可以參考 MBoC 的基因調控那一章。Ref

[1] Mapping and analysis of chromatin state
dynamics in nine human cell types, Jason Ernst, et al, 2011, Nature

[2] Transcription Factor-mediated epigenetic reprogramming, Camille Sindhu, et al, 2012, JBC

[3] Molecular biology of the Cell, Bruce Alberts, et al, 4th edition

分化要分胚胎髮育中的分化和成體細胞的分化，前面幾位談的貌似是後者，我就談一下發育中的分化吧。

形成個體的細胞彼此間不是相互獨立的，而是互有影響。蛋白調控有自身（autonomous regulation)調控和非自身(non-autonomous regulation)調控，後者即是細胞的蛋白產物參與對其他細胞調控的機制。這種相互作用決定了特定細胞在發育中的命運，具體可以參考經典的notch通路，兩種機制都包含在內，非常精巧。

其它答案里提到了基因表達量的控制和表觀遺傳學層面的調控，其實運用在這裡就有些因果倒置了。歸根結底，決定一個特定細胞命運，即它究竟是要分化成肌肉，還是神經，還是皮膚，主要是由它所處的時空所決定的。最簡單的例子，受精卵第一次分裂時得到的兩個細胞，一個必然要發育為外胚層，另一個必然要發育為中胚層和內胚層。而同樣的一次細胞分裂，如果是在卵裂後很久的神經外胚層發生，那它決不會發育成骨細胞。

那麼，溯本求源，到底是什麼導致了細胞與細胞間的命運差別呢？可能是由於卵裂的不均等造成的。有答案認為是遺傳物質的不均等，其實應該正好相反，是非遺傳物質的不均等分配，因為胚胎髮育過程中的細胞分裂都是有絲分裂而不是減數分裂。當然，如果要把線粒體dna也算進遺傳物質，那確實遺傳物質也是不均等分配了。一個值得注意的現象是早期胚胎只分裂而總體積不增大，這意味著胚胎在充分利用受精卵所攜帶的物質進行生命活動，這就等於是在不斷積累不均等分裂所引起的細胞不均一性。

直觀的看一下斑馬魚的胚胎髮育吧。前兩排可以觀察到，細胞越分越小，而整個胚胎的體積不變，而且完全附著在下方的卵黃上，始終在利用卵黃內的物質。假設有一個基因的mRNA在卵黃中的分布是梯度分布，左側（姑且這麼稱呼）濃度是右側的十倍，那麼一次分裂後，左右兩個細胞中，能利用的該基因mRNA含量相差不到2.4倍，分裂兩次後，最左和最後兩個細胞的差異是4倍多，而分裂十次以後，最左邊和最右邊的兩個細胞相比，該基因mRNA含量的差異則已經擴大到接近十倍（原諒幾何不好不給出精確答案），這個變化是極其顯著的。細胞在發育時所用到的基因何止一個兩個，每個基因都有不同的表達，從而導致分裂出的子細胞各有各的不同，而這或許就是導致細胞最終分化為不同類型的最初原因。

選擇性表達

如果你只是單純的在體外進行幹細胞培養，它是不會分化的。只有當你加入一些誘導劑或者蛋白因子，它們才會分化。生物體是一個複雜的整體系統。每一部分的細胞分化受其它部分的細胞分化影響，同時它也影響其它細胞。因此，細胞間會有通信，互相協調。這些介導細胞分化的通信員，就是信號分子，比如激素，蛋白等。所以，生物體很非常複雜。

可能的原因主要可能有表觀修飾遺傳和外界作用也就是環境。

表觀遺傳是不同於基因核苷酸序列的另一套能夠遺傳的體系，主要通過對組蛋白，DNA進行修飾，來影響基因的表達，這種修飾能穩定遺傳，也能直接影響基因表達活躍程度，如同基因的開關，通過控制開關形成不同的分化。

細胞在所處的環境中接觸到不同的細胞因子，配體，激活了不同的信號通路，導致了不同基因的表達或沉默，進行了不同的分化方向，也可能引起。

感性的理解，多細胞生物的發育和老化過程就如同推倒一串排列精巧的多米諾骨牌。我們的基因組決定了這串骨牌的排列形式，母親卵細胞附送的一大套啟動package(RNA，蛋白質，代謝產物和各種小分子)是推倒第一張骨牌的初動力。

一旦啟動，初始的核酸、蛋白質修飾酶和轉錄因子就如鑰匙一般開啟第一批基因的表達，這些新生的基因產物定位到細胞各處，參與第一次細胞分裂、細胞質的分配以及子代細胞的基因表達調控。如此周而復始，新陳代謝。

在整個生命過程中，每個細胞的基因表達都是受到嚴格精確調控的。細胞表達的基因決定了細胞的形態與功能。直接影響基因的表達的因素除了基因組本身，還有細胞中動態變化的轉錄因子，酶和非編碼RNA，而後者又受到細胞所處的微環境影響和調控。從宏觀上來說，我們生活中所見所想所吃所做所經歷的一切都會通過複雜的信號傳導通路影響我們身體中部分細胞的基因表達，不同的基因表達決定不同的細胞命運(增殖，分化，凋亡，休眠)，最終決定我們健康狀態和心情。

拋磚引玉一下，會不會和細胞無絲分裂時遺傳物質的不均等分配有關呢？