免疫治療的毒性管理（一）

導讀:

歐洲臨床腫瘤學會指導委員會（ESMO Guidelines Committee）制訂了「免疫治療的毒性管理：ESMO診斷、治療和隨訪」臨床實踐指南，CSCO翻譯小組王晰程等人翻譯了該指南。今天我將精要內容編輯整理成文展示給大家，為免疫治療的廣大病友提供些參考，以下是詳細內容。

免疫檢查點抑製劑毒性概覽

01發生率及流行病學

CTLA-4、PD-1及PD-L1抗體治療已經成為越來越多腫瘤的標準治療（表1）。越來越多的患者應用這些藥物的同時也可能會出現治療相關的毒性。毒性發生率在不同的免疫治療藥物之間也不盡相同。

免疫檢查點抑製劑（ICPi）的毒性可以分為輸注反應和免疫相關不良事件（irAE）或特殊關注的不良事件（AEoSI）；本文僅涉及後者。

雖然某些臟器的irAE更加常見，但實際任何器官和組織都有可能受累。最常發生的irAE主要累及皮膚、結腸、內分泌器官、肝臟和肺；其他組織和器官雖然少見，但有可能相對更嚴重、甚至是致命的，比如神經系統病變和心肌炎。

表1 免疫藥物的獲批適應證

02Ipilimumab的免疫相關毒性

Ipilimumab，一種抗CTLA-4單抗，臨床劑量為3mg/kg時，60%~85%的人群出現irAE：大多數是1~2級毒性，約10%~27%的人會發生3~4級毒性，在早期的3期臨床研究中有2.1%的患者出現ipilimumab相關的死亡。這些毒性發生的時間各不相同，但大多出現在治療開始後的8~12周，皮膚毒性常為首發癥狀，圖1列出了ipilimumab治療後不良事件（AE）的發生時間。

這些毒性特徵表現為劑量依賴性：ipilimumab劑量為0.3mg/kg時並沒有觀察到3~4級的不良事件，而使用10mg/kg時，3~4級毒性上升到30%。當ipilimumab 10mg/kg繼以維持劑量作為輔助治療時，3~4級irAE的發生率為41.6%，5級irAE的發生率為1.1%。

03PD-1/PD-L1 的免疫相關毒性

抗PD-1/PD-L1免疫治療最常見的不良事件是乏力，其發病機制尚不清楚。在單葯研究中，抗PD-1和PD-L1治療中乏力的發生率分別為16%~37%和12%~24%。只有少部分患者的乏力可歸因於甲狀腺功能減退。

抗PD-1治療導致的嚴重毒性比ipilimumab相對更少見。對於nivolumab而言，治療相關的任意級別毒性發生率和3 ~ 4 級毒性發生率，在轉移性黑色素瘤、順鉑耐葯的進展期鱗癌-NSCLC、順鉑耐葯的轉移性非鱗癌-NSCLC和TKI耐葯的轉移性腎細胞癌中分別為74%~85%和12%~20%、58%和7%、69%和10%、79%和19%。

對於pembrolizumab而言，Keynote-002研究（對於ipilimumab治療過的轉移性黑色素瘤，對比2mg/kg與10mg/kg pembrolizumab和化療方案）報道的1~2級irAE和3~4級毒性的發生率分別為57%~60%和14%。

Keynote-006是一項比較pembrolizumab（10mg/kg每3周或2周重複一次）和ipilimumab的研究，研究中有73%~80%患者出現治療相關毒性，10%~13.5%出現≥3級不良事件。

與Keynote-002的設計類似，Keynote-010研究在順鉑耐葯的NSCLC患者中比較了2mg/kg、10mg/kg的pembrolizumab與多西他賽的不良事件發生率，研究發現不同劑量pembrolizumab治療相關的任意級別不良事件發生率分別為63%和66%，3~4級毒性發生率分別為13%和16%。

在Keynote-024研究中，對比了在轉移性NSCLC（腫瘤PD-L1表達≥50%）中一線使用pembrolizumab（200mg，每3周重複一次）和含鉑方案化療的優劣，發現治療相關毒性為73.4%（任意級別），≥3級不良事件為26.6% 。

04CTLA-4 和PD-1/PD-L1 聯合阻斷的免疫相關毒性

CTLA-4聯合PD-1/PD-L1免疫治療僅在轉移性黑色素瘤中獲批。95%的患者會出現治療相關的不良事件。其中55%為≥3級不良事件。3~4級毒性在nivolumab單葯和聯合治療中的發生情況不同：在聯合治療中，irAE不僅發生得更早，持續時間也更長（圖2）。

05irAE 總覽

一般而言，irAE發生相對較早，大多數在免疫治療開始後的數周到3個月內出現。但是，首個irAE也可能在治療結束1年後出現。

組織活檢在診斷免疫治療相關毒性中的作用還未明確。有人建議，出現較嚴重（3~4級）毒性時，在病因診斷不明且後續的治療可能會根據活檢結果而改變時，可考慮針進行組織活檢（如皮膚、胃腸道、肝臟、腎臟、肺）。總之，在這種情況下進行活檢時，必須知會病理科醫師行活檢的目的和原因。

在開始治療前，必須對患者進行irAE易感性的評估，包括一系列的流程：病史（和家族史）、一般狀況、自身免疫性疾病、基線實驗室檢查和影像學檢查（大多數情況下為胸腹盆CT和頭顱MRI）。

有自身免疫疾病病史者或正在因自身免疫疾病而接受治療的患者有可能在接受免疫療法後出現自身免疫疾病的惡化。同樣，既往因ipilimumab而出現irAE的患者接受抗PD-1治療後更容易出現irAE，反之亦然。

一系列回顧性的研究顯示，先接受抗PD-1治療再接受ipilimumab者，3~4級毒性的發生率更高（可達35%），接受ipilimumab治療後出現3~4級毒性者再接受抗PD-1治療者3~4級毒性的發生率＞20%。但是，若考慮到單克隆單體較長的半衰期，第一種藥物的末次使用時間和第二種藥物的初次使用時間之間的間隔可能（在irAE的發生中）很重要。

所有患者都應該在治療開始前被告知免疫治療潛在的不良事件。在出現不良事件時，患者應該直接向治療團隊（護士、從業護士、醫師）報告癥狀。一旦出現irAE，就需要及時處理，需要採取措施來防止不良事件的進一步惡化。在許多情況下，尤其是發生嚴重的不良事件後，應該中止免疫治療方案，並使用免疫抑製劑或免疫調節劑來控制毒性，這些藥物包括大劑量糖皮質激素，以及必要時使用腫瘤壞死因子α（TNFα）拮抗劑、麥考酚酯或他克莫司，後續免疫抑製劑需謹慎減量。

長期（＞6周）使用免疫抑製劑或英夫利西單抗會增加機會性感染的風險，因此應該警惕卡氏肺孢子菌的感染。重要的是，至今為止沒有證據證明使用免疫抑製劑治療irAE會影響免疫治療患者的臨床預後。