像「喝水」一樣的免疫治療給部分患者帶來「革命性」受益

看到這個題目，可能很多人沒看懂，免疫治療怎麼和「喝水」扯上關係？

這個故事來源於我曾經和美國的一位專家的聊天對話。2017年7月，中國腫瘤內科大會召開之際，我們邀請到了來自美國MD安德森的一位頭頸腫瘤方面的專家來華授課，於是就有了下面的一段對話。

我：「目前免疫治療可以說是火極了，您怎麼認為的？它在美國目前是什麼狀況？」

MD安德森專家：「啊，的確如此，太瘋狂了，在美國發展為幾乎什麼腫瘤都在使用免疫治療，像肺癌、黑色素瘤、淋巴瘤等這些是批准的。像其他腫瘤，如乳腺癌、腎癌、膀胱癌、肝癌、結腸癌、胃癌、食管癌…，只要是腫瘤，都可以使用免疫治療，就像「喝水」一樣，太普遍和自然了。」

我：「那費用呢？」

MD安德森專家：「這個我們不考慮，這是保險公司的事。」

聽的我一臉羨慕…可是在中國，免疫檢測點抑製劑仍屬於臨床試驗階段，試驗結束後還得等待中國食品藥品監督管理局的審批，正是「黎明前的黑暗」。但也有不少患者從美國，香港等處購得這些藥物使用。因此，我有必要給大家科普一下這方面的知識，以及探討免疫治療長期療效問題。

一、免疫治療

目前，大家所提到的免疫治療，都屬於「狹義的」，特指免疫檢測點抑製劑治療。我們正常人體的免疫過程是：外來因素（腫瘤、細菌感染等），釋放特異性抗原→這些抗原被抗原遞呈細胞（APC細胞）攝取，加工→並將信息上傳給淋巴細胞等免疫細胞，刺激淋巴細胞等大量增殖→然後這些增殖、有功能的淋巴細胞攻擊外來因素，這就是正常機體發生免疫作用的過程。

但是，在腫瘤患者身上，這種正常的免疫反應過程受到了抑制，腫瘤得以生存，主要表現為：腫瘤細胞能夠產生PD-L1，它能和入侵腫瘤的淋巴細胞上的PD-1結合，這樣抑制了淋巴細胞的功能，腫瘤才得以生存。

因此，科學家們很自然地就想到了兩個策略來發揮免疫系統的作用。

1. 製造大量對腫瘤產生攻擊的淋巴細胞（「士兵」），這個環節的關鍵點就是如何讓抗原遞呈細胞刺激產生更多的淋巴細胞；

2. 讓入侵腫瘤的淋巴細胞功能得以釋放出來，即從被「招安」的士兵變成「驍勇善戰」的士兵。

針對第一個環節，如何產生更多淋巴細胞？研究發現，如果抑制了APC細胞和淋巴細胞之間的CTLA-4信號通路，則可以產生大量T淋巴細胞；

針對第二個環節，如何釋放T細胞功能，顯然需要抑制PD-1和PD-L1信號通路。PD-1，programmed cell death -1，程序性死亡受體-1，PD-L1是PD-1的配體，全稱是programmed cell death-ligand 1，兩者配對結合，抑制T細胞功能。圖1顯示免疫治療所針對的免疫調節點。

圖1 左側顯示抗原遞呈細胞和淋巴細胞：正常情況下，抗原遞呈細胞和淋巴細胞之間存在CTLA-4抑制性信號通路，防止淋巴細胞被過度激活，而產生免疫相關性損傷，如果將CTLA-4阻斷，這這種抑制作用解除，則能產生大量淋巴細胞；

右側部分顯示腫瘤細胞和淋巴細胞：腫瘤患者中，腫瘤細胞表達PD-L1和淋巴細胞表面PD-1結合，從而抑制淋巴細胞功能，產生免疫逃逸，將PD-1和PD-L1通路阻斷，則淋巴細胞功能得以釋放，進而發揮殺傷腫瘤的作用。

二、免疫治療藥物

目前，已經上市並得到FDA批准的免疫治療藥物總結如下表所示，但其他公司的PD-1抗體、PD-L1抗體等也在如火如荼的進行臨床試驗中，如阿斯利康公司的Durvalumab等。

三、免疫治療的效果

免疫治療可以說是目前腫瘤治療領域中的「明星」，很多患者都想嘗試免疫治療。但免疫治療花費巨大，因此廣大患者朋友在使用前都特別關心兩個問題，即免疫治療對我有效嗎？其長期療效如何？下面我為大家一一解答。

首先，關於免疫治療療效預測因素，到目前為止，還沒有單一的因素能夠準確篩選出免疫治療獲益的人群。研究較多的預測因素是：腫瘤突變負荷，腫瘤PD-L1表達水平。腫瘤突變負荷越高，PD-L1表達水平越高的患者，越能從免疫治療中獲益。因此，如果患者想使用免疫治療，我們均推薦患者進行腫瘤標本的突變負荷和PD-L1水平的檢測。

其次，關於免疫治療長期療效問題，我們以免疫治療藥物中的老大「Nivolumab，O葯」在非小細胞肺癌二線治療中的效果為例，進行說明。

2017年10月，Horn L等在腫瘤領域的頂級雜誌——Journal of Clinical Oncology上發表了Nivolumab對比多西他賽二線治療非小細胞肺癌（CheckMate 017研究和CheckMate 057研究）經2年以上隨訪的研究結果。

其中，CheckMate017研究入組了272例晚期鱗癌患者；CheckMate057研究入組了582例晚期非鱗非小細胞肺癌患者。兩個研究中，患者均是按照1：1隨機，免疫治療組接受Nivolumab 3mg/Kg，每兩周進行一次，多西他賽組75mg/m2，每三周一次，最低隨訪時間24.2月。

結果顯示，在鱗癌患者中，2年總體生存率，免疫治療組和化療組分別為23% VS 8%；在非鱗非小細胞癌患者中，2年總體生存率，免疫治療組和化療組分別為29% VS 16%。在29例有明確療效的鱗癌患者中，仍有10例患者在2年隨訪時仍然表現為持續有效；在56例有明確療效的非鱗非小細胞癌患者中，在2年隨訪時，仍有19例患者表現為持續有效，如圖2所示。

這些結果說明，Nivolumab對部分患者來說，就是起死回生的藥物，如果有效，有的患者出現了長達2年以上的療效，而且療效還在持續中，這對晚期肺癌患者來說就是「革命性」的獲益。

回應文章標題，對於某些幸運兒，免疫治療就是奇蹟，任何人都值得嘗試，萬一碰著了呢？

圖2 A為鱗癌患者，可以降低15%的2年死亡風險；B為非鱗非小細胞肺癌患者，可以降低13%的2年死亡風險。

四、小結

1、推薦：患者在免疫治療前，可進行PD-L1以及腫瘤突變負荷檢測；

2、如果經濟條件允許，推薦免疫治療用於二線及以上治療，像「喝水」一樣自然的，接受免疫治療；

3、對於初始能夠從免疫治療中獲益的患者，有可能出現生命的奇蹟，能夠長期從免疫治療中獲益，長達2年甚至更久！！！

參考文獻

1. Horn L, Spigel DR, Vokes EE, et al. Nivolumab versus docetaxel in previously treated patients with advanced non-small cell lung cancer: two-year outcomes from two randomized, open-label, Phase III trials (Checkmate 017 and Checkmate 057). J Clin Oncol. 2017 Oct 12: JCO2017743062. doi: 10.1200/ JCO.2017.74.3062. [Epub ahead of print]