百年催產素新成果，一條社交神經環路

文/@兔子先生bias， @Chris Tung

審核/ @insoulter

伴隨人類社會的發展更替，神學和哲學也發展了數千年，而其中關於人類社交天性的探討，更是閃爍著無數先賢智慧的光輝。人的社交天性不同於動物所共有的生存本能，無論是動機、行為過程還是對結果的評價，社交行為都更為複雜，也因此一直帶有較多的「主觀」色彩，從古代亞里士多德的倫理學、儒家推崇的「仁義」，直到馬克思提出 「人的本質是一切社會關係的總和」，才從唯物史觀的角度給出了哲學上的客觀定義。

那麼，人類社交行為的生物學背景又是什麼呢？人和動物的行為差異又如何在生物學層面的得到解釋呢？毫無疑問，這個問題應該由神經科學家來回答。但是社交的複雜行為以及大腦神經網路（neural network）的複雜結構使得問題的解決困難重重。最近，來自斯坦福大學的Malenka與Diesseroth合作，成功通過光遺傳學技術（optogenetics）解析了一條調控小鼠社交行為的催產素神經元環路（neural circuit）。用光刺激神經元，可以讓成年小鼠更願意親近幼崽。

著名的「感情靈藥」---催產素（oxytocin）

1906年，英國生理學家Henry H Dale首次報道了垂體提取物有促進子宮收縮的作用。1928年，Oliver Kamm等人在垂體後葉提取物中成功分離出抗利尿激素和催產素。自此之後，近百年的科學研究發現了催產素多種多樣的功能：從刺激子宮收縮加快分娩，到促進分娩和泌乳，再到維持依賴型親子關係，再到維繫和諧的伴侶關係，甚至是促進非親、非同種族間的親社會行為等等。

在催產素作用相關的神經元通路水平，研究人員發現催產素由下丘腦的室旁核（Paraventricular Nucleus, PVN）分泌，並作用於富含催產素受體的區域。如下圖：

腦中富含催產素受體的區域包括了與多巴胺能獎賞動機相關的區域，即上圖的中腦皮質邊緣系統的腹側被蓋區（Ventral Tegmental Area, VTA）和伏隔核(Nucleus Accumbens, NAcc）。

多巴胺能獎賞系統（dopamine system）代表了享樂和強化成癮（包括藥物，性經歷，巧克力，商品和吸引人的面孔）的相關動機[3]。所以科學家們認為，也許催產素會使個體把對方當做了「會成癮的藥物」，進而不斷促進彼此的社交行為不斷產生、不斷激化。

然而隨著精神疾病臨床試驗的開展，卻發現催產素的實際臨床效果並不理想。為了進一步解析催產素對行為的影響機制，科學家們將研究重點放在從神經環路水平解析催產素的作用部位及數量。

光遺傳學：「神經環路的研究，由我來守護」

光遺傳學技術的出現為神經科學的研究提供了新的方法，即實現了在體情況下的準時刻、准位點刺激神經元，從而觀察特定神經元的活動對整體行為的影響。

在最新的研究中，Malenka等人設計了一系列實驗，藉助光遺傳學技術，他們定位了小鼠腦中一條催產素促進社交行為的神經環路---PVN中催產素神經元發出軸突，投射到VTA中多巴胺能神經元，再由多巴胺能神經元發出軸突投射到NAcc。

在實驗中，他們首先識別出從PVN投射到VTA的催產素神經元。

通過使用催產素受體抑製劑或敲除VTA神經元的催產素受體，小鼠對幼崽的嗅探活動明顯減少，表現為社交傾向減弱。而且這些干預措施並不影響小鼠鑒別放有可卡因籠子的能力（即多巴胺系統的獎賞成癮功能）。

用光刺激PVN催產素神經元僅顯著增加小鼠對幼崽的打探活動及共處時間，並不影響對空籠子（或玩具鼠模型）的偏好或增強非社會性的用鼻子壓桿獲取食物的動作頻率，這表明了催產素釋放本身不會引起小鼠愉悅感的產生。

刺激/抑制向VTA多巴胺神經元投射的PVN神經元軸突，同樣的，小鼠對幼崽的嗅探行為會明顯增加/減少，表現為社交傾向增強/減弱。

不僅如此，在應用催產素受體激動劑後，向NAcc投射的VTA多巴胺神經元中細胞自發放電活動也顯著增加。

於是Malenka等人認為，在新的社交接觸時，PVN可以向VTA釋放催產素，增強VTA向NAcc投射的多巴胺神經元興奮性，進而向NAcc釋放多巴胺，從而促進社交接觸。而在無社交環境的情況下，單純的催產素分泌增加，並不影響多巴胺系統的動機和強化等行為。

本實驗揭示了催產素作用體系內的統一和複雜，為了避免過渡解讀催產素的影響，要指出的是：1. 即使是在NAcc外殼部的多巴胺能過程也可以代表多種感覺狀態[6]。 實驗中所指的「獎賞」，指的僅僅是小鼠與陌生動物相處的動機，催產素的釋放與小鼠是否感到愉快無關。因此，這項研究僅說明了上述環路與陌生動物相處的動機之間的聯繫。2.「親社會」一詞原指某個人特別友善或慷慨，而在本實驗中僅表示小鼠「更願意」進行社交行為。

寫在最後

嚙齒動物的研究通常僅涉及明確簡單的關係、本能自然的過程（像交配或生殖），而對於我們人類來說，這只是社交行為極少的一部分，人類的「獎賞」「動機」行為更加複雜，行動前的思考也更多[7]。不僅如此，催產素的分布和作用機制不僅在物種之間有著明顯不同，甚至在男女之間也會有差異[8]，在人的一生的不同時間段也會有變化。而多巴胺作用體系也有多個統，多巴胺的不同受體也具有顯著不同的特性。以上種種原因，都導致有許多科學家還沒能成功在人類研究中復現動物表現出催產素與社交行為的類似聯繫[9-11]。

鑒於這些複雜性，科學家們仍需進行大量的工作來揭示這個「神秘而又難以捉摸」的系統中隱藏著的更多細節。不過我們並不需要沮喪，科學研究本來就是循序漸進的過程，而且光遺傳學技術的出現更是極大的促進神經環路的解析。相信隨著更多技術的湧現和科學家們的共同努力，終有一天神經網路會被全面解析，到時候就可以在更大範圍內進行大腦調控，來改善認知功能、治療身心疾病。

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參考文獻：

1. Baylor College of Medicine. Diet, the Microbiome, and Autism. https://www.youtube.com/watch?v=bmR_aQhHJLU. (2016-6-16)

2. Stephanie D. Preston. The rewarding nature of social contact. Science 357,1353-1354, 2 (2017).

3. S. D. Preston, M. L. Kringelbach, B. Knutson, Eds. The Interdisciplinary Science of

4. 練磊。35張圖，看懂腸道和大腦的魔性關係，絕對漲知識.。http://www.sohu.com/a/49610284_243437. (2015-12-21)

5. L. W. Hung et al. Gating of social reward by oxytocin in the ventral tegmental area. Science 357, 1406 (2017).

6. K. C. Berridge, T. E. Robinson. Parsing reward. Trends Neurosci. 26 ,507 (2003).

7. S. D. Preston. The origins of altruism in offspring care. Psychol. Bull. 139, 1305 (2013).

8. M. Numan, T. R. Insel, The Neurobiology of Parental Behavior.(Springer-Verlag, New York, 2003).

9. M. H. Van IJzendoorn, M. J. Bakermans-Kranenburg, A sniff of trust: meta-analysis of the effects of intranasal oxytocin administration on face recognition, trust to in-group, and trust to out-group. Psychoneuroendocrinology 37, 438 (2012).

10. G. Nave et al., Does Oxytocin Increase Trust in Humans? A Critical Review of Research. Perspect. Psychol. Sci. 10, 772 (2015).

11. M.J. Bakermans-Kranenburg, M. H. vanIJzendoorn. A sociability gene? Meta-analysis of oxytocin receptor genotype effects in humans. Psychiatr. Genet. 24, 45 (2014).