心血管保護前提下的類風濕關節炎診療策略

01-26

用中國傳統說法，治療類風濕關節炎是（rheumatoid arthritis, RA）有三重境界：

1. 控制 RA 帶來的骨骼肌肉痛——控制癥狀。

2. 控制 RA 帶來的骨骼關節破壞——保護關節。

3. 控制 RA 導致的重要臟器損傷——保護臟器、乃至改善生活質量、延長預期壽命。

（冠心病、心肌梗死示意圖）

類風濕關節炎是（rheumatoid arthritis, RA）經典的自身免疫性風濕病。但值得注意的是，超 50% 的 RA 病人是死於心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）。例如缺血性心臟病（ischemic heart disease, IHD）和卒中。

而且，RA 病人比普通人更早罹患心血管病。值得警惕的是：RA 病人的心源性猝死的發生率是普通人的 2 倍。因此，醫生不可因患者無明顯癥狀而忽視 RA 病人的心血管疾病篩查和預防。

今天 RA 的達標治療已經深入人心；然而，不能僅僅停留在癥狀控制和關節保護上；在治療 RA 時，如何保護心血管、保護其他重要臟器也是我們必須的考量目標。

一，導致 RA 患者心血管病死亡增加的高危因素

罹患 RA 本身就增加心血管疾病風險。RA 導致的心血管病風險增加來自於如下機制：

循環中免疫複合物、細胞因子或 C 反應蛋白 (C-reactive protein, CRP) 導致血管內皮改變。

血液高凝狀態，由血漿中增加的纖維蛋白原，血管性血友病因子，纖溶酶原激活物抑制因子-1，和/或其他與紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate, ESR）有關的急性期反應物（如 CRP）所致。

循環中內皮前體細胞消耗而導致直接血管損傷。

滑膜炎症，這類炎症也發生於血管壁。炎性動脈粥樣硬化斑塊中所描述的獲得性免疫反應異常（T 細胞和樹突狀細胞參與），與炎性滑膜中所見的情況相似。

（動脈粥樣硬化）

除 RA 本身的損傷外。治療 RA 的藥物也可能帶來心血管疾病風險。

1. 非甾體類抗炎葯（nonsteroidal anti inflammatory drugs, NSAIDs）增加缺血性心臟病、腦卒中及心臟性猝死風險。

2. 糖皮質激素：升高血壓、升高血糖、導致血脂紊亂等

3. 鈣調磷酸酶抑製劑（環孢素、他克莫司）：兩種鈣調磷酸酶抑製劑都能導致血管收縮，對胰島細胞有可逆的毒性；引起腎小管空泡化、腎組織缺血、升高血糖等；他克莫司升高血糖更突出。而環孢素刺激轉化生長因子 (transforming growth factor, TGF)-β產生。TGF-β刺激組織纖維化並硬化。同時環孢素導致血小板聚集而誘發血栓。

4. 來氟米特：有增加高血壓的風險，尤其是跟 NSAIDs 合用時。也有導致血脂紊亂的副反應。

5. TNF-α抑製劑與 IL-6 受體拮抗劑：增加心功能衰竭風險。IL-6 受體拮抗劑還有導致血脂紊亂的風險。不過，TNF-α抑製劑對照非生物製劑，它導致患者的心血管事件發生率總體降低。這可能是控制住炎症活動帶來益處。但仍需做好既往有心衰患者的心功能監測。

二，類風濕關節炎「治療規劃」時的心血管病預防考量

RA 治療不僅僅是考量「癥狀/骨保護」的達標。而應從一開始即考量到 RA 病人的心血管、腎臟等重要臟器保護。

1. 醫生要儘可能減少提高心血管風險的藥物的使用！

激素和非甾體消炎藥應儘可能縮短療程。相對其他傳統抗風濕藥物而言，這兩個藥物在控制癥狀方面起效快。而且激素還可以一定程度控制病情。但考慮到其心血管等副反應，應在控制患者病情的前提下減少激素、縮短療程。

治療 RA 時，除非其他藥物療效不佳，否則不宜考慮使用環孢素、他克莫司。它們應只做二線考慮。

2. 用好有心血管保護作用的藥物！

用好甲氨蝶呤。甲氨蝶呤不僅僅是一個很好的抗風濕藥物，更重要的是它有良好的心血管保護作用。大量研究證實，甲氨蝶呤不但控制 RA 病情，也可以大大減少 RA 所致心血管病死亡率、發病率。這也是甲氨蝶呤成為獨一無二的 RA「治療基石」藥物的原因。

羥氯喹是不可忽視的藥物。雖然羥氯喹治療 RA 的療效偏弱。但羥氯喹優越的心血管保護效果、偏低的副反應，讓它成為治療甲氨蝶呤的組合拳的重要組成部分。

3. 重視心血管風險評估、一般干預措施的價值

重視高血壓、血脂、吸煙、體重等等心血管高危因素篩查和治療。根據目前的共識，如無相關癥狀，那 RA 病人最遲在 50 歲開始做心血管疾病篩查。如有相關癥狀則應立即行相關篩查。

（類風濕關節炎診療時的心臟保護很重要！）

目前有很多針對普通人群的心血管風險評估工具，如 Framingham 風險模型、2013 年美國心臟病學會（American College of Cardiology, ACC）/美國心臟協會（American Heart Association, AHA）動脈粥樣硬化性 CVD 風險計算公式或者 Reynolds 風險評分（Reynolds Risk Score, RRS）。

但研究證實，上述工具會低估 RA 的 CVD 風險。因此 EULAR 專家小組提出了一個 RA 患者 CVD 風險校正方法，即滿足以下 3 項標準中至少 2 項的 RA 患者，採用歐洲常用的系統性冠狀動脈病風險評估（Systematic COronary Risk Evaluation, SCORE）方法或美國常用的 Framingham 風險模型等常用風險計算公式計算出一個分數，將此分數乘以 1.5。這些標準包括：

RA 病程 10 年以上
抗環瓜氨酸肽抗體或類風濕因子陽性
出現 RA 關節外表現

值得注意的是，該方法沒有得到嚴格驗證，還只是基於專家的經驗。筆者個人傾向於遵循該建議來評估風險。從而做出更積極的心血管風險干預措施。

另外，有專門為 RA 患者研製的心血管風險評估方法是 RA 擴大心血管風險預測評分（expanded CV risk prediction score for RA, ERS-RA）。目前還未得到驗證。

推薦根據心血管疾病風險「評估工具」來指導下一步診療措施。比如，是否需要行運動平板心電圖檢查、是否更積極使用阿司匹林、他汀類藥物等等。

（運動帶來健康）

做好戒煙、控制體重、飲食調節，以及鼓勵患者多運動！

目前很肯定，吸煙會增加 RA 患病風險，增加 RA 病情嚴重度，甚至抵消 RA 治療藥物的療效。因此如何讓患者戒煙、避免二手煙很重要。而體重控制、多運動的益處在 RA 病人身上是一樣的。考慮到 RA 病人的心血管病高風險，這些措施的益處更為突出。

總之，類風濕關節炎治療不僅僅是控制癥狀、保護關節；更重要的是保護重要臟器、提高生活質量、延長預期壽命。