長效製劑治療艾滋病的未來和現實

01-26

美國國立衛生研究院資助的長效抗逆轉錄病毒資源計劃（LEAP）現正在進行審查，Flexner是LEAP的首席調查員。Flexner非常中肯地評價了艾滋病的長效用藥，他認為，長效用藥治療艾滋病（LA-ART）將不會是改變規範治療的最顯著的領域。長效製劑不會對治療艾滋病產生最大的影響。從長遠來看，長效製劑其實對其他傳染病才有可能產生最大的影響，例如應用長效緩釋製劑控制結核病、丙型肝炎、乙型肝炎、和瘧疾。

1、艾滋病感染者者似乎更喜歡長效藥物，包括注射性藥物

從LA-ART的缺點來看，目前的候選藥物均需要通過注射來治療，這可能會降低需求。但Flexner反駁道：「預計這種情況在艾滋病領域將有所不同。針對一些非常嚴重的慢性疾病，如1型糖尿病和類風濕性關節炎，卻被廣泛接受注射性用藥。」

Flexner公布了他在2013年的一項調查結果，發現HIV感染者普遍認可注射性治療的方案。研究表明，大多數受訪者表示「可能」或「絕對」想要接受非口服藥物的治療，接受度高達84%。Flexner說：「特別是在高收入和中等收入國家的患者，對注射性治療方案的熱情非常高。患者對這種形式的治療比對醫護人員提供的幫助更期待。」

LA-ART的優點是顯而易見的，不必頻繁地給葯；使用納米技術使得製劑的劑量低於口服藥物；並防止口服藥物帶來依從性差的問題，部分原因是注射性治療方案的組織靶向和定期注射的特點使得天天服藥的麻煩消失並且副作用減少。而且，還可以通過消除患者攜帶藥丸的需要來保護隱私。

2、目前並沒有一款足夠優秀的長效藥物上市

關於HIV-LA-ART的問題目前幾乎都集中在尚處在實驗室研究階段的整合酶抑製劑cabotegravir和NNRTI rilpivirine組合的新製劑。研究表明，雖然這兩種藥物的組合方案具有作為維持方案的希望，但是對於尚未實現病毒學抑制的患者來說，這可能不適應。

Flexner認為，為了長期管理艾滋病未來將開發更多藥物。事實上，這是抗逆轉錄病毒藥物發展的最熱門領域。

Flexner還列出了幾項正在進行的臨床2期藥物，包括Ibalizumab（伊巴珠單抗）、PRO 140、albuvirtide和四種廣泛中和單克隆抗體（VRC01、VRC01-LS、3BNC117和10-1074）。還有更多藥物在臨床1期試驗或臨床前期階段，包括長期研究的NRTI EFdA和衣殼抑製劑GS-CA1。

除了這些新型藥物之外，Flexner還提及了現有批准的抗逆轉錄病毒藥物的重新制定的可能性，如洛匹那韋、利托那韋（Norvir）和替諾福韋（Viread），重製後的藥物將大大延長半衰期，並增加在淋巴組織中的濃度。此外，現有抗逆轉錄病毒藥物（Tivicay，DTG）或拉米夫定（3TC，Epivir）具有一定程度的作為新型長效前體藥物的潛力。

3、皮下植入葯泵是研究的新熱點

儘管cabotegravir和rilpivirine的長效方案已經作為肌內注射方案進行研究，但Flexner表示，「我們開始了解到其實有很多方法來創建長效製劑。最明顯的是皮下植入葯泵。」

Flexner說:「如果我們可以通過一次性皮下植入避孕藥就能具有三年的避孕作用，我們也可以認為將來也能使用某一個皮下植入葯泵就能抑制HIV。」他指出最近公布了一項有關以硅樹脂為基礎的植入藥物研究，這種植入藥物在幾個月內均可持續釋放TAF（Vemlidy），也可以植入EFdA藥物來獲得一年或更長時間所需藥物濃度。

Flexner表示，皮下植入葯泵的方法是可許的，藥物將持續釋放多年，這些藥物不依賴於注射部位的選擇，並且如果出現副作用或者有某些治療必要時可以隨時移除。

但也有潛在的缺點，包括植入的挑戰（需要專門的設備）和移除（這將是較小的手術）、藥物監管（植入物必須同時被批准為藥物和醫療設備）和未來通用配方批准。但Flexner認為這些問題都是可以解決的。

4、確定兒童劑量的技術難題

關於LA-ART的兒科用藥劑量時，Flexner承認這是在開發長效配方製劑方面遇到的最困難的問題之一。「但我不認為這是不可能的，我認為尖端技術可以解決這一點。」

Flexner引用了一種稱為基於生理學的葯代動力學模型（PBPK）的過程，PBPK建模的價值在於它將使臨床用藥遠離經驗性藥物劑量的潛在缺陷。該方法最近在CROI2017和CROI 2016大會中有公布可作為給兒童使用rilpivirine長效用藥時的劑量預測因子。

5、長效給葯會更貴嗎？

事實上，不一定更貴。Flexner認為，納米技術可推動LA-ART發展，這種更好的技術實際上可以降低成本。例如，CROI 2017研究報告探討了使用納米技術減少口服給藥劑量的依非韋倫和洛匹那韋。研究發現，經過試驗的方法將藥物劑量降低了50%，但不降至治療水平以下，使用活性藥物的成本預計每年降低2.43億美元。

儘管Flexner樂觀地認同長效藥物的發展，但同時承認，廣泛應用仍然存在許多障礙，包括：

如何通過減少注射量使耐受性更好；
如何消除口服用藥的誘導維持方案需要；
如何預防和管理不良事件；
如何解決葯代動力學問題，如藥物長效效應和變異性問題；
如何為兒童和孕婦等特殊人群制定理性的配藥策略。

更多資訊請關注拉米醫生微信公眾號：lamidr