暖通之路6--無菌製劑

01-26

前文說到，有大面積的絕對負壓潔凈室，主要為疫苗類的生產區域，且為靜態萬級。但是在張江羅氏的工廠裡面，並沒有這樣的絕對負壓生產區域，但是存在相對負壓的潔凈生產區域。這種情況可以理解為某一個生產區，比如制粒，因為粉塵較多，因此需要保證其對於相鄰房間為負壓，但是絕對值則為正壓。因此對於吊頂上面空間而言，仍舊是滲出而不是滲入。

1.一個典型的無菌生產小例子-------無菌粉劑

羅氏的羅氏芬[注1:頭孢曲松鈉，Ceftriaxone Sodium (Rocephin)是第三代頭孢菌素類抗生素],其產品就是大家常見的小瓶子裡面配好的粉劑

因此羅氏芬的生產區域為無菌凍乾粉劑製備和生產區域, 無菌粉劑的生產流程是這樣的

所需要的材料和半成品為安瓿瓶橡皮塞鋁蓋和最重要的粉狀或者液狀的原葯

安瓿瓶

洗瓶，在至少D級別區域洗瓶----將小瓶洗乾淨,

進入封閉隧道烘箱烘乾，滅菌除熱原

配粉劑原液，在過濾器中過濾輸送，配液工作需要在C級別區域進行，而原液的配置是通過無菌過濾裝置完成後進入管道的。

將配液通過管道送入瓶子，灌裝，半壓塞。該操作區域為A級別區域，背景區域為B級別區域。灌裝的過程是開口過程，因此原液環境必須非常乾淨，否則會出現污染。因此必須在A級別區域下灌裝

半壓塞後的瓶子進入凍干機凍干，將瓶子裡面的液體直接升華，進而使得瓶子裡面僅有粉劑

全壓塞，壓蓋，該操作區域為A區域，而背景區域為C級別

至此全部完成生產步驟

以上步驟為無菌粉劑灌裝的步驟，另外還有無菌用水，也即無菌注射液，如葡萄糖液等的生產步驟，本文就不贅述了，可以參見網路資料，如下面的資料

注2:該資料來源於

上文說到無菌製劑區域裡面有A級 B級 C級 D級等等，可以參見新的GMP標準

注3: 各個級別的潔凈度標準

2.電子行業和製藥行業的比較

儘管兩個行業都有潔凈室，但是實際的要求製藥行業比電子行業強得多，比如

潔凈度-------製藥行業工藝區域不同,則潔凈度不同

壓差----------製藥行業的壓差要求很高，並且梯度情況分布複雜

驗證的要求----製藥行業的HVAC系統是需要進行驗證的，定期驗證。包括對系統的定期消毒,定期檢驗粒子數量，浮游菌沉降菌，壓差，自凈時間等等。

因此我個人覺得對於HVAC而言，製藥行業是比電子行業要求更高的存在。

注4:自凈時間

這裡我再次說一下自凈時間, 在ISO14644-3,GB50073,NEBB中，對於自凈時間的定義有好幾種,主要為下面這一種:即在空調系統運行的情況下，人工室內發塵，將室內濃度發至原來初始濃度的100倍，然後停止發塵，開始計算時間,當濃度降低至原來初始濃度的時候，停止計時。然後計算需要的時間，小於20mins即可。正常測試下來都是沒有問題的。

其他類測試方法有直接利用大氣塵濃度的，也有採用1000:10的濃度測試方法的，也有採用動靜態限值的測試方法的[此時C和D均不是100:1]，但是上述的第一種方法為較常用方法。

比如某個C級房間，靜態的時候潔凈度非常好，只有2000級，那麼發塵到20萬，計算20萬-2000的時間，小於20分鐘即滿足要求

3.羅氏的Rose玫瑰園項目

這個項目是羅氏的幾個辦公樓的擴建和冷鏈倉庫的擴建。大約開始於2008年底，不過那個時候我已經離開了羅氏。

這個項目中，應用了較多的新HVAC技術，比如當時還算比較新潮的冷梁，輻射冷板，地源熱泵等等。但是問題是.

巧合的是，在AT&S項目中的一些MW的工程師被調來做這個項目了.比如Jorge Back, 鄭燕珍,苑藝林等。其中Jorge還是作為了該項目的管理公司的項目經理。不過其入駐的時候，我剛好離開羅氏。

4.改造升級項目的特點

對於工業企業而言,改造項目的進行往往是因為原有的系統不能滿足要求或者存在某一些缺陷，才需要改造。

但是從實際情況看，因為企業還要生產，因此改造難度較大。

一.不能影響生產，改造往往只能在閑時進行。這就意味著需要加班加點

二.不能影響生產，這就意味著改造不能導致原有系統的不穩定運行。一旦影響生產，則意味著成本的上升！

最後我貼了一個截圖，是我和我的前同事的關於空調系統的驗證,消毒，自凈時間的討論

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