腫瘤的治療和耐葯：不同類型腫瘤的進化方式（續）

01-26

昨天就腫瘤的進化做了一個介紹，腫瘤耐葯和難以徹底治癒的根本原因在於其異質性、隨機產生大量突變以對抗免疫攻擊和治療的進化。二代基因檢測技術的進步使得研究者可以研究腫瘤的進化，目前的研究顯示腫瘤的進化也不是完全隨機的，也不是隨便什麼突變都可以給予腫瘤更好的適應能力，所以我們看到為何某些耐葯突變有較高的頻率。

簡而言之，腫瘤在人體內不斷收到免疫、藥物治療的攻擊，它們不斷躲避和探索逃逸的方式，但不是所有的逃逸之路都能走通，腫瘤進化有一些特定的模式，如分枝進化、線性進化等等。

需要注意的是不同類型腫瘤的進化模式不同，即便是同一種腫瘤施加的治療措施不同，其進化的方式也有差異。我們這次就一篇比較新的綜述探討不同類型腫瘤的進化模式，以及是否可利用這些模式去設計臨床試驗，或者巧妙地用藥，獲取最大的生存獲益。

一、為什麼腫瘤有進化模式

基因組不穩定是腫瘤細胞一個非常顯著的特點，即與正常細胞不同，腫瘤細胞的基因組經常發生重複、丟失、擴增、基因的點突變等等。基因組不穩定性是腫瘤很早時就出現的一個特點。腫瘤基因組不穩定是產生腫瘤內異質性的根本原因。

用比較白話的語言說，腫瘤細胞這個玩意總是在變化，導致它們兒子和女兒代與老子輩差別很大，經過幾代，形成了一個非常繁雜的小社會，成千上百種癌細胞不管遇到什麼攻擊，總有一些幸運的傢伙躲避過去，進而後續再繁殖。

一個腫瘤從發生到產生癥狀需要十多年的時間，在這個過程中會受到免疫的識別和攻擊，絕大多數腫瘤細胞會被免疫滅掉了。當腫瘤長到一定大小時還必須誘導血管，不能成功誘導到血管的腫瘤也是長不起來的。在腫瘤被發現時，還會受到藥物的攻擊等，這些外部的因素都在影響著腫瘤的進化，研究顯示化療耐葯後的癌細胞基因組是更加複雜的。

但是目前的研究發現，腫瘤細胞的進化並不是隨機的，而是有一定的模式。這看似與昨天的文章是矛盾的，腫瘤基因突變不是隨機的嗎，那麼為何它們的進化路徑不是隨機的呢？

其實是這樣的，腫瘤細胞當然沒智慧到選擇哪條路進化，它們產生的突變確實是隨機的，但是不是所有的突變都能賦予腫瘤細胞生存優勢，只有賦予一定生存優勢的突變類型才會被選擇下來，不管這個選擇壓是免疫系統還是靶向藥物等等，這就表現在腫瘤的進化具有一定的模式。

腫瘤細胞需要分裂、增殖，進行細胞呼吸等等，這些也需要其特定的蛋白有條不絮地行駛功能。因此腫瘤細胞基因組不穩定性能賦予腫瘤細胞一定的生存優勢，但凡事都不能過頭，如果基因組不穩定性太高，幾乎不能維持其基本的功能，也就沒有了適應能力了，這時患者預後反而會好一些（見圖1）。

圖1：基因組不穩定/異質性與臨床治療結果的平衡

如圖1所示，如果某些腫瘤細胞基因組太不穩定了，那麼也往往沒有了生存優勢，自己被自己給滅掉了。這好比土匪進入一個城市，把什麼都破壞掉，自己也渴死和餓死了。這些也都能表現在腫瘤的進化路徑上，那些被選擇下來的，確實有兩下子。

二、腫瘤進化的模式

一個腫瘤的進化經過很多步驟，如原癌基因激活、腫瘤抑癌基因的失活、優勢腫瘤細胞群體替代劣勢腫瘤細胞群體等等，腫瘤進化的主要模式有達爾文進化和中性進化。

1、達爾文進化

腫瘤進化的理論常見的是達爾文的適者生存，即最能適應的腫瘤細胞群存活，具體還可分為：分支進化、線性進化、平行進化和趨同進化等。

分支進化：由於腫瘤基因組不穩定性，子代腫瘤細胞常具有特定的遺傳變異，隨著時間的延伸，不同子代腫瘤細胞表現出一定差別，表現像是一個個樹的分枝。
線性進化：某個腫瘤細胞群具有生存優勢，把其他腫瘤群、甚至是父代的腫瘤細胞群給清掃、替代了，在圖2看起來很直觀。
趨同進化：同一個腫瘤患者，不同的原發灶由於特定的選擇壓，表現出相似的基因突變或信號通路異常。
平行進化：不同的腫瘤細胞群體，由於受到相同或類似的選擇壓，在進化方向上趨向一致，如同時出現了某個基因突變等。

2、中性進化

除了達爾文的適者生存進化模式外，還有一種進化模式是「大爆炸模式」，或稱之為「腫瘤中性進化」。該學說強調一旦細胞發生癌變，子代腫瘤細胞以相同的速率生長，儘管這些子代腫瘤細胞具有不同的突變模式。中性進化強調某個新的突變發生的時機非常重要，這個時機決定了該突變是否能夠在腫瘤細胞群里流行，而不是什麼適者生存的選擇因素。

圖2：幾種腫瘤細胞進化的模式

以上的幾種腫瘤進化模式沒有絕對的對和錯，當然這些解釋腫瘤進化的理論也會不斷完善和進步。一系列發表的文獻表明，不同的腫瘤類型可能同時幾種進化模式，不同患者體內的腫瘤細胞進化應該是不同的，甚至同一個患者體內的腫瘤進化也可能不一種模式。

大家只要看一下了解即可，沒有必要深入鑽研，癌度之所以編譯這些是想說明一點：腫瘤是一個非常複雜的疾病，因此我們必須擺脫一種錯誤的理念，靠找到一種藥物治療所有類型的腫瘤，或者找到一種藥物徹底治癒晚期腫瘤。腫瘤精準醫療的理念不應該是簡單地測幾個常見的基因和判斷靶向藥物，因為我們知道不是所有患者都能找到藥物，找到的靶向藥物還會耐葯。

精準醫療更高層次的追求是儘可能靈敏地、準確地、全面地了解和跟蹤腫瘤的突變信息，並基於這些突變信息的變化路徑（或者說是進化模式），有策略地主動在多種治療方案進行調整，達到把腫瘤控制為慢性疾病的目的。

所以雖然暫時看起來很悲觀，但是我們必須理智里接受這一點。

三、利用腫瘤的進化進行治療

了解和認識腫瘤的進化，其最主要的目的還是看如何更好地進行治療。動態的治療措施有助於維持一個穩定的、對藥物敏感的腫瘤細胞群體，甚至可以引導腫瘤細胞朝向一個對另一種治療敏感的路線進化（有關這個，我們在昨天的帖子上做了闡釋）。下面我們來看一個動物實驗，在腫瘤病灶大小穩定的情況下，適當降低藥物劑量，在動物里是證明可以使得動物有較長的生存獲益。

圖3：動物模型進行自適應用藥能獲得較好獲益

圖3顯示對動物接種了腫瘤細胞後，進行3組治療，藍色的曲線是對照（什麼也不打），紅色的曲線是標準方案使用可以60mg/kg，綠色的曲線是自適應用藥方案，最開始是50mg/kg的計量，然後調整計量，只要腫瘤病灶大小維持不變即可，上下兩個圖是兩個相對獨立的試驗，自適應用藥的計量分別是：

上圖：50、40、40、30、30、20、20、10、10、10、10、10、10、10、10、10(單位是mg/kg)；

下圖：50、50、40、40、30、20、20、10、10、10、10、10、10（單位是mg/kg）；

注意，上面的是一個動物試驗，使用的藥物是化療藥物卡鉑。但或者可以部分回答一些患者和家屬的問題，但是這些僅限於參考，具體請與主治醫師溝通。

以維持腫瘤病灶大小，或者是腫瘤標誌物的穩定為目的（這個許建新曾撰寫長文，有需要的群友可以找來閱讀）。
降低藥物劑量是逐漸地降低，不能突然地降低一半。
由於目前沒有什麼技術可以判斷患者體內是否還有殘餘病灶，影像技術只能看厘米級別的腫瘤，所以千萬不要完全停止藥物，尤其是靶向藥物，有患者真實案例，停葯復用不再管用的情況（脫靶）。

另外，如上面的圖1所示，對腫瘤細胞的基因組不穩定性進行干擾也是一個思路。降低腫瘤細胞的基因組不穩定性會降低其對治療的適應能力。相反增加腫瘤細胞的不穩定性也是個思路，如果超過了腫瘤細胞的容忍水平，它們也就凋亡了。很多化療藥物是干擾DNA的複製的，其實就是增加了腫瘤細胞的基因組不穩定性。

寫在最後的話：

今天這個帖子可以看做是昨天的一個補充，面對那些棘手的耐葯基因突變，如T790M和C797S順勢構型，或者我們終於有了一點思路，而且這些思路在國外文獻報道里存在證據。

我們很多時候總是在期盼新一代的靶向藥物，但是那些藥物還是會再次耐葯，甚至一些患者在感覺某些靶向副作用大，就換到了另一種自己也不清楚是否有效的藥物上，很多坑摔的讓人痛心，因為原本可以避免。也許可以調整下思路，使用進化的思維，更加巧妙地利用好腫瘤細胞之間的競爭關係，把現有是治療措施用好。

參考文獻：

1、Venkatesan S, et al., Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2016;35:e141-9.

2、Gatenby RA,, et al. Adaptive therapy. Cancer Res.2009;69:4894-4903.