細菌的旋轉與物理學中的相變有關係嗎？

Gabriel Popkin 象物

最新實驗表明，用簡單的模型就可以解釋微生物之間發生的相互作用的行為

《量子雜誌 · 生物物理專欄》

譯者：郭修賢

動畫截圖 來源：「Perlin Whirls」

（https://www.openprocessing.org/sketch/419459）

乍一看，這動畫也沒什麼稀奇之處：一群混亂的大腸桿菌在培養皿裡面游曳，貌似毫無規律可言。這樣的場景在全世界所有的微生物學實驗室里每天都能看到。

但是在2015年一次物理學會議上，香港大學的研究生Chong Chen展示出這幅動畫並強調稱這是一個的驚人的發現：當菌落生長得越發密集之時，會有一大群細菌突然表現出有規律的運動。這一現象雖然不易被觀察到，但十分迷人。經過對大量細菌的運動平均值的計算，他們追蹤到大群細菌的運動軌跡是一個比單個細菌的橢圓軌跡大許多倍的正橢圓形。

Hugues Chaté是ACE Saclay （法國原子能委員會 薩克雷研究所）的理論物理學家，他在會議結束後和Chen進行了交流，宣稱他能用理論的方式來解釋Chen的這一異常結論。兩人進行合作，同時還有Chen的導師Yilin Wu參與。他們近期在Nature上發表了一篇文章，闡釋了看似無規律的單細菌運動如何集合成相對宏觀的規律運動。這一奇特的現象系首次被報道。此後他們致力於在其他物種和在不同條件下驗證這一現象。Chaté說，「這一現象是穩定而且普遍的，簡直是嘆為觀止！」

這項研究只是科學家們探索細菌奇特的群體行為的研究之一。細菌群落受到刺激後便聚成大規模的渦旋和流，移動起來就像成群的牛羊在遷徙一樣。研究人員將細菌排布成流動的規則晶體，這種晶體類似於液晶顯示屏里的液晶。而細菌的運動甚至已經能被用來給微型機器提供動力。

在一個大腸桿菌菌落中，兩個硅油示蹤劑（黑色小點）的移動軌跡呈現出兩個同步移動的環。

科學家們正在創立一個被稱為「active matter」的新興領域，其中支配各個獨立單位之間的複雜相互作用的是簡單的數學規律，每個單位依靠自己來完成能量的利用和自身的移動，從而產生更高尺度上的有序性。這一研究在解釋水分子如何結晶為冰，以及原子自旋如何排列形成磁體的問題上已經取得了巨大成功。物理學家們現在正在將這一想法推向廣闊的微生物世界。他們有證據表明，統計物理學可以幫助解釋細菌一些不同尋常的行為。

合而為一

魚群在水下渦旋迴旋穿梭，椋鳥群在天空盤旋掠過，這景象就像有一隻無形的大手在操縱。如此大規模的協調運動是如何形成的？這成了生物學中最迷人和最持久的奧秘之一。20世紀早期有一位生物學家困惑於鳥群能夠突然改變飛行方向，他猜測這些鳥之間可能共享一部分的「群體意識」。

對於物理學家來說，這種集體行為引起的不是靈魂的被喚醒，而是引發相變！當大多數參數，譬如溫度或者壓力增高或降低超過一定值的時候，數十億的粒子同時變得有序 。就在此刻，相發生了轉變。物理學家長期以來一直為相變所吸引，因為在種種不同特性之中都共同享有的是一套普遍而且高度發達的數學語言。

雖然相變的概念已經在物理學家傳統研究中的「非生物（靜態）」的世界中出現，比如在磁和水的研究中。但是相變也可能發生在諸如鳥類，細菌或者癌細胞等「應激」的生物（「active」 matter）中。不同之處在於動物和細胞是彼此獨立地獲取和利用能量。因此，它們不一定處於熱平衡狀態。這使得人們更難去分析這種相變，但同樣重要的一點是，恰如布達佩斯羅蘭大學的生物物理學家Tamás Vicsek所言，「在這個星球上，幾乎一切都是非平衡的」，「相變的問題必須依靠計算機才能解決」。

Vicsek幾乎僅憑自己的天才，在1995年開創了active matter（此處理解為有規律可產生應激反應的非智慧生命群體，可考慮譯為「應激性群體」）的研究領域，當時他領導一個團隊，模擬出粒子傾向於與鄰近粒子發生整齊排列的移動粒子云模型。通過調整兩個參數——密度和隨機雜訊（一種表示溫度的方式）——他收集了從粒子進行無序運動的無序狀態翻轉為粒子排列整齊並「成群結隊」（「flocking」）定向移動的有序狀態的信息。換句話說，是他人為地引發了相變。儘管Vicsek在他的影響深遠的論文中並未使用過「flocking model」這個術語，但是Vicsek 「成群」模型（Vicsek』s 「flocking」 model）卻引發了人們用更加複雜的理論來解釋非平衡狀態中的秩序（order）的探索熱情。

成群的椋鳥表現出的應激行為

攝影：David Kjaer來源：The RSPB (The RSPB)

然而，測試這樣的理論很困難，因為你需要有一大群相同的並且是可以自發移動的單元來操縱和觀察。魚和鳥都只可能是糟糕的試驗對象，因為它們具有自己的想法。細胞內的組分，比如構成細胞骨架的胞內纖維；雖然也會顯示出集體行為，但是不容易被分離和純化。而具有合適性質的合成粒子卻難以生產出來。法國國家科學研究中心和巴黎狄德羅大學的物理學家 Julien Tailleur說，活細菌又一次沖在了科研第一線：細菌能通過進食攝取能量，並且使用鞭毛或其他方式來使得自己移動，這讓細菌具有成為active matter的基本特性。同時，細菌很容易用於實驗，而且可以從它們生長的自然環境中「免費」獲得：海洋，土壤和人體。

許多細菌的外形就像「Vicsek成群模型」，至少在表面上。它們通常是棒狀的，並具有「頭」和「尾」。事實上，正是細菌的集體行為激發了Vicsek的研究靈感，儘管他的名字現在更多地被引用於和鳥類相關的研究中，也許是因為1995年他的那篇文章中圖形里的箭頭看起來更像鳥，而不是細菌。

左：成群的椋鳥。（來自網路） 右：Viscek在1995年文章的插圖。

「也許是因為1995年他的那篇文章中的箭頭看起來更像鳥，而不像細菌。」

在Viscek文章發表之後的幾年裡，一些實驗證明了他的模型能夠在簡易的人工設置的條件下解釋細菌的行為，但是這些實驗也顯示出該模型在試圖對自然界細菌的全面複雜性的解釋上還是過於簡單。Viscek和特拉維夫大學的合作者首先將細菌置於厚層瓊脂中的一層平面薄膜上，並在1996年的一篇文章中報道，細菌形成的渦旋和群落可以用他的改進版的模型來解釋。這一改進版的模型在原來模型的基礎上添加了「一些自然環境因素」，以考慮到細菌化學和細菌繁殖等諸多情形。

然後在2004年，亞利桑那大學的物理學家Raymond Goldstein和同事把細菌放置在三維液滴中，觀察到射流與渦旋的產生和消失。這種現象只能通過向Vicsek模型添加流體動力學來解釋，這一研究最早由班加羅爾的印度科學研究所的理論物理學家Sriram Ramaswamy完成。Goldstein說：「天啊，我們突然意識到存在一個能印證理論推測的系統。」

2010年，由德克薩斯大學奧斯汀分校的物理學家HePeng Zhang領導的團隊採取另一種方法，用顯微鏡和圖像分析軟體測量在一個平面上單個細菌（而不是群體）的運動。這項研究證實，儘管細菌在物理和化學意義上具有複雜性，但是在運動過程中形成的集體行為可以用簡單的類似於Vicsek模型的模型來解釋。

此後，Goldstein，Zhang和其他科學家已經逐漸熟練於誘導細菌產生這一奇妙的行為。現在劍橋大學工作的Goldstein從2013年發表的一系列文章中報道，將細菌限定在一條軌道上可以迫使細菌選定一個單一的方向進行移動。將這一想法進一步推演，羅馬第一大學的科學家Roberto Di Leonardo使用流動的細菌流來運輸小型貨物，另有科學家已經誘使它們來轉動小齒輪。在某種程度上，這些實驗表明細菌驅動的微型機械裝置是可行的。

Zhang現在就職於上海交通大學，他現在已經能夠將細菌操縱成類似於液晶的狀態，形成一種新型的材料。在這一材料中，每個獨立單元可以根據諸如電場等外部影響進行排列。Zhang通過將相當數目的沙雷氏細菌置於可阻止細胞分裂的抗生素中，從而使它們比正常細菌生長得更長（儘管後來發現自然界中存在有自然伸長的不同細菌）。最後，菌落變得十分密集，從而使得細菌排列一致並開始流動。在流場的某些位點處，細胞的排列失去秩序——比如一群細胞可能與鄰近的細胞群垂直方向分布。在這種「拓撲缺陷」中，Zhang發現細菌能夠推動或者牽拉周圍的液體。這一行為操縱了整個細菌群落的移動和排列。包括Ramaswamy在內的理論物理學家已經預測到，在某種條件下，active-matter系統中會出現排列和缺陷，並且這類現象已經在被由微管（一種細胞內骨架組分）製成的晶體中觀察到。但還沒有人明確地觀察到活細菌發生此種現象。

這項研究可能有著深遠的影響。普通（被動）液晶已經催生出了高達數十億美元的顯示器工業，因此一些研究active-matter的物理學家希望活性液晶同樣可以帶來新產業。不過Zhang還沒有準備好將他的發明當作液晶一樣的存在，對此他頗有顧慮。「我只是一個物理學家！」他說。科學家也注意到，讓細菌應用到工業生產上還存在很大的技術挑戰：必須保持活性、有別於常規材料、能夠自發複製。賓州大學的物理學家Igor Aronson將細菌添加到普通液晶中製造出混合材料，他提出另外一種想法：細菌液晶可以幫助模擬細菌如何與諸如粘液（粘液具有與液晶相似的特性。）的生物材料發生相互作用。

細菌為什麼會團結起來？

不斷出現的實驗進展使得到如今只剩一些懸而未決的大問題留給我們：為什麼會存在集體行為？集體行為是否會幫助細菌生存或繁殖？抑或集體行為僅僅是細菌基本生物學的表象之一，而不像磁性可以被認為是量子力學的表象？

魚群在躲避捕食者 （圖片：來自網路）

人們熱衷於認定細菌模型代表著進化的結果。普林斯頓大學研究粘細菌的生物物理學家Joshua Shaevitz說，「物理學的規律可以讓你自由地提出一個模型，所以我們認為生物學可以利用這一點。也許在某種情況下，或者在許多情況下，都可以至少是部分地利用這一點，提出一個簡易的模型。」

從最開始，active-matter的支持者就遵循這一思路。Vicsek和他的合作者在1996年的文章中提出，細菌群落形成的渦旋能夠幫助細菌富集環境中的營養物質。同時，Goldstein的研究小組認為，細菌渦旋可能是被稱為生物膜（biofilm，膜狀生物群落，而非細胞內生物膜系統。譯者注）的粘性細菌基質的起源。在生物膜中，許多細菌從自由遊動的個體轉變為移動較少的集體狀態。這種相變無法逆轉。

生物膜是生物醫學研究的熱門話題之一。生物膜要遠比自由遊動的細胞更能抵抗抗生素，並能引起一些最難以治癒的感染。解釋生物膜是如何形成的，以及尋找預防或破壞生物膜的方法是所有細菌研究人員的夢想，而且已經成為建立active-matter實驗和生物膜之間聯繫的基礎。例如，在最近出版的Nature上，Chaté和他的合作者寫道，他們震蕩大腸桿菌，發現有時候細菌會沉積出類似於生物膜前體的物質，大致與他們觀察到的細菌渦旋的形狀相同。他說：「這一現象背後深刻的生物學意義我們還不得而知，但是我們非常確定的是這些在這些震蕩中發生的事情與生物膜狀態的發展有關係」。

有些人不太相信active-matter的概念可以解釋由自然界中有機體實際參與的行為。受active-matter啟發的實驗通常將細菌緊密填充，使得密度高於通常在自然環境中發現的密度。普林斯頓大學的生物物理學家Jing Yan發現，細菌已經進化出許多種方式來形成生物膜，其中的一些方式與細菌的運動無關。Yan及其同事已經證明，在霍亂弧菌（引起霍亂的病原菌）的試驗中，當分裂的細胞聚集達到較高密度時生物膜形成，而從一個運動狀態發生相變是不會引發生物膜形成的。一些細菌是球形的而不是棒狀的，因此依賴於有序排列（alignment）的模型並不適用於此。Yan說，「在生物學中，每一個物種都是與眾不同的。我們並不是想要提出一個能夠適用於所有物種的一般模型」。

德克薩斯大學奧斯汀分校的生物物理學家Vernita Gordon補充道，統計物理學可能為生物膜的形成提供部分解釋，但不能完全描述細菌，更不能完全解釋其成千上萬的基因和蛋白質，以及嵌有與不同分子結合的受體的膜表面。她認為，「只考慮這些細菌的作為active-matter的特性，反而會遺漏了細菌許多其他的重要的生物學特性。」

加州大學聖迭戈分校的分子生物學家 Gürol Süel說，active-matter的研究者已經發現了一些激動人心的現象，但是物理學家們認為生物學家需要更加重視物理學家所提出的理論。這意味著物理學家必須解釋某一種特定的行為是如何幫助細菌進行生存和繁殖的，正如 Süel最近在電信號方面所做的工作，他發現在生物膜中細菌之間可以傳播電信號。他說：「無論我們看到的是哪一種模型，我們都會為其著迷，而且立刻賦以某種意義，但這並不一定意味著它具有某種功能。」

然而，Chaté認為研究active-matter對於解釋基本生物學問題將發揮很大的作用。首先，它提供了一種有效捕獲數百萬個單元的交互的方式；其次，它的細節極盡繁複，無法在計算機上進行模擬。儘管如此，他知道active-matter發揮功用的一天終究會到來。我們無法忽略這一事實。

即使這一領域還沒有引起生物學家的廣泛關注，物理學家也會繼續「群起」而研究之。隨著物理學家越來越多地進入生命科學領域，近年來在學術期刊和物理會議上出現的與active-matter有關的文章也有所增加。 Chaté, Tailleur以及他們的同事們在某種程度上視自己為早期的自然主義者——發現了一個奇妙的，及其複雜的細菌行為的新世界。這就像花了一個世紀才從達爾文和華萊士的物種分類發展出遺傳多樣性的分子理論一樣，他們認定現在討論這趟發現之旅將駛向何方還為時尚早。但他們相信會有碩果等著他們去採摘。

「現在我們還在探索階段，」Tailleur說，「下一階段，當我們知道了哪些是重要的特性時，希望我們可以將其應用到生物學中去。」

參考文獻：

Chong Chen *, Song Liu *, Xia-qing Shi , Hugues Chaté & yilin Wu. Weak synchronization and large-scale collective oscillation in dense bacterial suspensions. 2017. Nature.

Vicsek T, Czirok A, Benjacob E, et al. Novel type of phase transition in a system of self-driven particles[J]. Physical Review Letters, 1995, 75(6): 1226-1229.

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