邊睡邊記？----睡眠中記憶的鞏固
本文已被知乎日報收錄：睡覺時大腦沒閑著，它在幫你更好地記憶
前言：2月3日，《Science》同一期發表了兩篇關於睡眠時突觸進行修剪的文章[1]，表明我們的大腦會在夜晚睡眠的時候清除較弱的連接（久遠的，不重要的記憶），降低部分連接的整體強度（保持相對強度）[2]。這就像拔掉一些「神經插頭」，來幫助大腦減少能耗，提高效率，為學習新東西提供空間。那麼，記憶最初如何產生於大腦？睡眠除了遺忘不太重要的信息，是否也會幫助我們鞏固記憶？
「赫布型學習「或」赫布法則「認為，持續地重複刺激會增加突觸傳遞的效能，也就是「複述」或「熟能生巧」的原理。因此白天的學習通過建立突觸連接而形成記憶。而當大腦進入睡眠時，會交替進入兩個階段：非快速眼動睡眠期和快速眼動睡眠期。研究發現，這兩個階段都會對記憶的鞏固做出貢獻。目前的結果表明，不同的學習任務或學習內容會產生不同的記憶，而大腦可能也會在不同的睡眠階段編碼不同種類的信息。[3]
①非快速眼動睡眠（non-rapid eye movement sleep，非REM期）。這一時期，大腦電活動節律較慢，又稱為慢波睡眠，一般不生成複雜的夢。這一階段大腦能耗和神經元總體放電頻率最低，被稱為「休閑的大腦，可動的身體」；
②快速眼動睡眠（rapid eye movement, REM睡眠），腦電出現清醒警覺時才有的快速的β節律（13-40Hz），眼球會迅速而頻繁地運動，是腦內出現生動、詳細的夢的時段。控制REM睡眠的系統是腦幹深部，其會向脊髓運動神經元發出抑制性投射，阻止下行的運動指令表達為實際的運動，因此這個階段被稱為「活躍的大腦，癱瘓的身體」。
心理學根據記憶的信息類型將記憶分為陳述性記憶和程序性記憶。其中陳述性記憶包括語義記憶（解放軍的天，是藍藍的天）和情景記憶（一朝被蛇咬，十年怕井繩）；程序性記憶主要為機械動作的掌握（騎車、開車）。睡眠與記憶的鞏固密不可分，關於記憶的詳細分類及研究綜述，詳見@東華君 的文章：學習與記憶 | 記憶的分類及其理論模型 - 知乎專欄
那麼，學習記憶的」痕迹「在睡眠的大腦中如何產生？睡眠如何幫助我們鞏固學習效果？
一、非快速眼動睡眠期，程序性記憶的鞏固
這裡主要介紹甘文標課題組2014年發表在《Science》上的一篇題為《Sleep promotesbranch-specific formation of dendritic spines after sleep》的文章：
結果1：學習導致新的突觸形成
我們大腦的電信號在突觸間傳遞時，採用的是「電信號——化學信號——電信號「的方式。這種傳遞局部、精準，並能夠調控神經信號。學習記憶會導致新的突觸形成，突觸會隨著信號的傳播增多而變大，使得從一個神經元發出的信號更容易激發下一個神經元，神經元間的聯繫變得更加緊密。
圖2 睡眠中增加的樹突棘
結果2：不同的學習任務會形成不同的突觸；非快速眼動睡眠影響樹突棘的形成
樹突是大腦中負責接收信息的單元，但當不同的信息都朝向同一個腦區同一個神經元，此時會發生什麼？研究者便考察了樹突的兩個分支（姐妹樹突）在面對不同的學習任務（向前轉棒和向後轉棒，學會不要掉下來），發現這兩個學習任務導致的突觸增加分布於不同的姐妹樹突。轉棒實驗於老鼠就像騎自行車於人類一樣，屬於程序性記憶。或許對於程序性記憶，比如不同運動任務形成的突觸分布於不同的樹突分支這一現象，就是我們不易遺忘或混淆程序性記憶的機制。
研究者通過小鼠的腦電來監測小鼠清醒和睡眠的情況，並對其進行睡眠剝奪。剝奪了小鼠快速眼動睡眠後，發現突觸並沒有受到影響；反而是在非REM期，任務特異的神經元會被再激活，阻止這種神經元的激活將導致突觸無法形成。因此非快速眼動睡眠對於程序性記憶的鞏固至關重要。
結果3：熬夜會削弱學習效果，那多學一會？學完再睡也一樣？
這個研究對於不知是否該犧牲睡眠來學習的人，實在是一個大福音。實驗結果發現，睡眠剝奪會使得突觸的形成大大減少。而有的人會說，可是我一直在學習，他熬夜打王者榮耀，我還在複習今天學的微分方程啊。於是研究者剝奪小鼠4小時睡眠後讓其繼續強制學習，發現，雖然比玩王者榮耀形成的突觸多，但是還是比睡一覺形成的突觸少。此外，「周到」的研究者通過實驗發現，即使讓睡眠剝奪之後老鼠美美地睡16個小時，樹突棘的增長也依然少於正常作息鼠。雖然沒有熬夜寫過作業的人不足以談慘淡人生，但最經濟的學習方案應該是保證適合自己的睡眠，長期熬夜會適得其反。
二、快速眼動睡眠期，情景記憶的鞏固
這裡主要介紹Adamantidis等人2017年發表在《Science》上的一篇題為《Causal evidence for the role of REM sleep thetarhythm in contextualmemory consolidation》的論文中的主要內容：
大腦的電活動通常表明此時的狀態，如清醒鎮定時大腦就會產生10-14Hz的α波，警覺時變為15-30Hz，而在快速眼動睡眠期REM，便會在海馬等與記憶有關的腦區產生4-10Hz的theta波[4,5]。有研究發現，內側隔核(Medial Septum, MS) 與海馬區有著抑制性投射，也就是說，內側隔核中神經元的激活會抑制海馬的活動。因此研究者通過記錄小鼠的腦電圖和腦磁圖，在它進入快速眼動睡眠期時(並不打擾睡眠)激活內側隔核中抑制性神經元，並記錄海馬中神經元的場電位，結合行為實驗來確定這些神經元及快速眼動睡眠對情景記憶鞏固的重要性。
結果1：干擾快速眼動睡眠會影響小鼠的空間記憶
研究者在第一天讓小鼠熟悉兩個方塊的位置，並在其進入快速眼動睡眠時激活小鼠的內側隔核（抑制了海馬的活動），第二天，將小鼠放回前一天的房間，但是更換了方塊位置，與控制組相比，這組小鼠對更換了位置的物體（方塊2）的與沒換位置的物體（方塊1）的探索時間差異不顯著。也就是說，對照組的老鼠會想「誰動了寶寶的方塊！」而這組小鼠可能會想「一樣的籠子，一樣的兩個方塊」，因此它可能並不記得這個方塊原先的位置。
結果2：干擾快速眼動睡眠會影響小鼠的情景記憶
圖5 條件恐懼實驗 （小鼠在表現害怕的時候，通常會表現出僵直反應（」Freezing」）。我們通常通過這個實驗範式研究小鼠的情景記憶。）
研究者第一天對小鼠建立」鈴聲「+」電擊「的經典條件反射後，在小鼠睡眠的快速眼動睡眠期激活內側隔核，抑制海馬。第二天將小鼠放進昨天經歷了電擊的房間，那些沒有在快睡眠期經歷干擾的小鼠都會因昨天的經歷而害怕到僵直；而激活了內側隔核（抑制了海馬神經元活動）的小鼠則表現出無所畏懼，像是沒有經歷過前一天的痛。
如果老鼠有夢，可能那些第一天經歷了電擊的老鼠便會再次夢到這樣的經歷，這或許也是做夢在進化過程中規避風險的重要意義。
Dement等研究者很早就發現，長期剝奪快速眼動睡眠後，受試者進入快速眼動睡眠睡眠狀態的次數將大大增多，當最終被允許不受干擾地睡眠時，他們的快速眼動睡眠時程將被延長，與被剝奪的時程成正比；這種「出來混總是要還的」的補償，或許正說明了睡眠於身體及大腦的重要性。[3]《麥克白》中說睡眠是疲勞者的沐浴，受傷心靈的油膏，生命宴席上主要的營養；對於大腦而言，睡眠更是學習者的鎧甲，記憶的伴侶，進化進程中不可或缺的補給。
*** 非常感謝@具身思考 、@東華君、三土對文章初稿的建議。
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參考資料
[1]兩篇文章題目分別為：《Homer1a drives homeostatic scaling-down of excitatory synapses
during sleep》《Ultrastructural evidence for synaptic scaling across the wake/sleep cycle》，此外可以看同期發表的《Synaptic scaling in sleep》，可以大致對Homer1A這篇文章有大致的了解。
[2]https://www.nytimes.com/2017/02/02/science/sleep-memory-brain-forgetting.html?_r=0
[3]壽天德.神經生物學（第三版）.高等教育出版社. (2013)
[4] T. E. Robinson, R. C. Kramis, C. H. Vanderwolf, Brain Res. 124,544–549 (1977).
[5] G. Buzsáki, Theta oscillations in the hippocampus. Neuron 33, 325–340 (2002).
[6] A. P. Simon, F. Poindessous-Jazat, P. Dutar, J. Epelbaum, Firing properties of anatomically identified neurons in the medial septum of anesthetized and unanesthetized restrained rats.
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