鼻咽癌的基因突變和靶向治療

鼻咽癌的靶向藥物有獲準的西妥昔單抗，國內有尼妥珠單抗（泰欣生），但是這些都是靶向EGFR蛋白過表達的蛋白大分子藥物，而且一般是和化療聯合使用，對於使用這些靶向藥物耐葯的鼻咽癌患者，是否有必要去檢查基因突變情況，進行跨適應症用藥呢？目前為止的研究數據如何，本帖主要來回答這些問題。

一、鼻咽癌概述

鼻咽癌是人體的鼻咽組織的細胞發生惡性病變，導致細胞增殖失控的一種疾病。鼻咽位於咽（喉部）的上面，鼻子的後面。咽（喉部）是一個大約5英寸長的空心管，咽開始於鼻的後面，終止於氣管和食管（通向胃部）。空氣通過咽進入肺部，如果是食物則是通過咽進入食管。鼻咽的每一側有開口通往耳朵。鼻咽癌最常見的類型是發生於鼻咽部的鱗狀上皮細胞。

鼻咽癌好發於中國南部及東南亞地區，具有一定的地理聚集性，世界衛生組織材料顯示，40%的鼻咽癌發生在中國。在幾乎所有低分化及未分化鼻咽癌中發現了EB病毒的存在，即EB病毒感染是鼻咽癌的發病原因之一，EB病毒被國際癌症研究機構（IARC）定為I類致癌原。

目前，早期鼻咽癌的局部控制率達到90%以上，但中晚期鼻咽癌的遠處轉移率仍高達30%。

二、鼻咽癌的常規治療

鼻咽癌的治療方案是依據其原發灶位置、以及其擴散程度。兒童鼻咽癌患者的治療措施與成人的很大部分上是相同的。

• 0-I期鼻咽癌患者，一般採取放射治療。有時會對病灶周圍的淋巴結進行預防性放射治療，避免漏檢的腫瘤細胞發展。

• II、III、IVA和IVB期鼻咽癌，被診斷為這些期別的鼻咽癌，往往意味著腫瘤細胞已經發生擴散，患者一般接受放化療（化療的同時對病灶和頸部淋巴結進行放療）。化療的藥物主要是順鉑，有時配合一些其他的化療藥物，如5-FU。多數研究已經證明放化療比單獨的放射治療能延長患者的生存期。但是化療也導致產生一些副作用，影響患者的生活質量，因此使用化療藥物時，需要做權衡。假如治療後，腫瘤仍在淋巴結上，則可以使用手術移除這些淋巴結。

• IVC期鼻咽癌患者，這一期別的患者的癌細胞已經發生遠端轉移，一般很難治癒。一般的治療措施是使用順鉑為基礎的化療，假如化療後沒有診斷的癌細胞了，則對鼻炎和頸部淋巴結進行放療以殺死殘留的癌細胞。有時會同時採取放化療。如果化療後仍可以檢測出腫瘤的痕迹，則需要更換化療藥物，有時化療聯合靶向藥物西妥昔單抗（愛必妥）也是一個選擇。

三、鼻咽癌的複發

對於早期鼻咽癌患者，雖然放療仍然是主要的治療手段，然而超過30%的患者會出現局部複發或遠處轉移。目前對於遠端轉移的患者主要給予姑息治療。複發後的總體生存率普遍較低，平均生存時間在7.2-22個月。

鼻咽癌的複發可能是局部複發或遠端複發，遠端複發是指肺或骨上的複發。根據複發的位置和程度來採取不同的治療措施。在選擇治療措施時會考慮患者的健康情況，比較重要的是理解治療的目標，是減緩腫瘤生長、治癒腫瘤、還是減輕癥狀，綜合考慮治療目標和風險來選擇治療方案。

必要時採取進一步的化療，如果化療不能再起作用，則可以考慮使用一種免疫點檢查抑製劑，PD-1藥物（Keytruda）。

假如腫瘤不能被治癒，進一步的治療是用於減緩腫瘤的生長，或者緩解癥狀以改善生活質量。比如腫瘤已經擴散至脊柱，則放射這一區域，有助於減緩痛苦，減少進一步的併發症。儘管擴散的晚期鼻咽癌很難治癒，但是有多種方法和策略可以減輕患者的癥狀，改善生活質量。

四、鼻咽癌相關的遺傳突變

基因突變是腫瘤產生的根本原因，因此鼻咽癌也有基因突變，也有異常的信號異常，我們來看一下鼻咽癌相關分子信號通路、靶向治療措施。

上面很多藥物和信號通路我們是不熟悉的，不過也無需鑽研那麼透，只需要關注鼻咽癌的臨床數據即可，而且腫瘤的發生、發展涉及到多個信號通路，在多個通路使用藥物未來也註定是一種趨勢。

我們來看一下鼻咽癌的遺傳突變情況，需要了解的是，其他腫瘤類型都不像是肺腺癌那樣，EGFR基因突變頻率如此之高，很多腫瘤的基因突變形式是非常分散的，不僅僅是DNA的突變，還包含基因拷貝數的擴增上。鼻咽癌也是這種情況。

圖為鼻咽癌的遺傳學突變和頻率

上面這張圖是發表在Nature Genetics雜誌上的一篇研究論文，研究者對128個鼻咽癌患者進行全外顯子組測序，揭示出的遺傳學改變，從上面這個圖可以看出鼻咽癌的遺傳學突變種類很多，涉及到染色質修飾、細胞周期轉化、細胞吞噬（就是剛獲得諾貝爾獎的那個細胞生物學功能）。但是沒有任何一個基因突變頻率很高，而且多數基因都是不怎麼常見的。

在其他腫瘤類型見到的遺傳學改變有PIK3CA、ERBB3、KRAS、NRAS等，而且頻率不是很高。所以對鼻咽癌患者進行基因檢測，找到突變，進行跨適應症用藥的思路需慎重，因為即便是測也多數是測到圖上的這些突變，而且上面的多數基因突變是沒有藥物的。推薦的是使用免疫組化的方法，檢測下EGFR、MET、VEGF等蛋白的表達水平。

當然也不能完全否定，如果是PIK3CA的激活突變，可能會推薦mTOR抑製劑，KRAS或NRAS的則可能會推薦MEK抑製劑，不過這些頻率都很低（小於5%）。

五、分子靶向治療

頭頸部腫瘤及鼻咽癌最初使用單一的靶向藥物，主要用於複發及轉移鼻咽癌患者的治療，但療效欠佳，且患者較難獲得完全緩解，平均腫瘤進展期為3-4個月。靶向治療聯合化療藥物治療使得患者總體生存期達8-12個月。

1、表皮生長因子靶點

表皮生長因子的過度表達（可以使用免疫組化檢測到），則往往與局部區域病灶控制不好相關，EGFR等表皮生長因子信號可能在鼻咽癌發病機制中起重要的作用。鼻咽癌的EGFR表達低於頭頸腫瘤，但仍在80%以上（可用免疫組化檢測），在非角化型鼻咽癌組織中表達率達90%以上，EGFR的高表達與鼻咽癌不良預後密切相關。

西妥昔單抗（愛必妥）

第一種針對於此的靶向藥物是西妥昔單抗（愛必妥），一項多中心研究中，60例經過多種藥物化療後複發或轉移鼻咽癌患者中，合用西妥昔單抗和順鉑，部分緩解率為11.7%，病情穩定率為48.3%，70%的患者平均病情進展期為2.7個月，30%的患者試驗前分別接受了一種或多種化學藥物治療。這種治療方案能將3-4級白血病及血小板減少症發生率分別控制在5%和10%。西妥昔單抗已經被FDA批准用於治療鼻咽癌。

常規運用西妥昔單抗聯合放化療治療數據表明，30例III期及IV期鼻咽癌患者中，運用西妥昔單抗聯合順鉑和調強放療，無進展生存期達2年者為86.5%，但3-4級皮炎發生率達87%，3級放射性皮炎發生率為20%。

尼妥珠單抗（泰欣生）

尼妥珠單抗也是靶向EGFR的蛋白大分子藥物，2010年NCCN中國版頭頸部腫瘤實踐指南已將尼妥珠單抗作為聯合放療治療鼻咽癌的方案之一。

扎魯木單抗（Zalutumumab）

兩項三期臨床試驗表明，扎魯木單抗並未增加頭頸部鱗狀細胞癌患者（310例）的3年局部控制率（78% vs 79%），也未能改善患者的生存獲益。

帕尼單抗

帕尼單抗也是靶向EGFR的蛋白大分子藥物，研究顯示化療聯合帕尼單抗未能顯著改善657例複發或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌患者總生存時間（11個月vs 9個月）。但是帕尼單抗無進展生存期顯著長於單純化療組（5.8個月vs 4.6個月）。有效率也顯著高於單純化療組，但沒有增加不良反應率。總之，帕尼單抗能改善患者的PFS和ORR。

吉非替尼（易瑞沙）

在香港，吉非替尼已被運用於鼻咽癌複發或轉移患者臨床試驗的第二階段，兩項臨床研究中，給予鼻咽癌患者500mg/天吉非替尼，結果發現患者病情未得到緩解。不過另一項研究表明，有1例患者病情穩定超過8個月。且與血漿EB病毒水平下降有關。

2、血管內皮生長因子靶點

血管內皮生長因子-A（VEGF-A）的高表達與頭頸鱗狀細胞癌預後不良有關，研究表明VEGF在67%的鼻咽癌患者中過表達。VEGFR通過誘導血管生長，在鼻咽癌淋巴結轉移中起主要作用，VEGF在鼻咽癌中的表達與腫瘤的血管生成及遠處轉移有關，抗血管生成療法已在鼻咽癌臨床前試驗中得到了一定的驗證。

貝伐單抗（安維汀）

一項多中心的臨床II期研究發現，局部晚期鼻咽癌患者標準放化療過程中，加入貝伐單抗能延緩亞臨床鼻咽癌病情進展。這一治療方案並不會引起3-4級患者的出血，46例患者中，僅有9例出現了因治療引起的出血。平均2.5年隨訪時間中，2年局部無進展生存率為83.7%，2年無遠處轉移率為90.8%，2年無進展生存率為74.7%，2年總體生存率為90.9%。貝伐單抗在PFS、OS上皆顯示出一定優勢。

舒尼替尼（索坦）

舒尼替尼是多靶點的酪氨酸激酶抑製劑，能夠抑制VEGFR1-3受體及其他血管生成受體。試驗患者至少先使用過一種順鉑類藥物治療無效，且出現遠端轉移。試驗的患者臨床癥狀得到緩解，但由於13例受試者中9例出現嚴重的上消化道出血，2例出血或吐血，可能是腫瘤靠近主要血管或過高計量的放射治療有關。

索拉菲尼（多吉美）

在一項I期臨床試驗中，受試患者服用索拉菲尼400mg，每天2次，患者主要是先前治療複發或遠處轉移的頭頸鱗狀細胞癌或鼻咽癌患者，結果表明並沒有在未分化腫瘤患者中出現部分緩解的情況。

3、PIK3CA/mTOR信號通路

在目前的研究中，鼻咽癌患者在mTOR信號通路出現突變的概率還是很大的，因此雷帕黴素等成為鼻咽癌靶向治療的方向。

在研究中發現依維莫司能協同作用於順鉑所致的抑制腫瘤生長作用，同時也能協同作用於順鉑耐受及順鉑敏感的鼻咽癌細胞株。因此聯合運用依維莫司和順鉑可能是治療鼻咽癌有效的方法。

4、其他方法

Seliciclib

Seliciclib（Roscovitine ,CYC202）是一種有效的，選擇性CDK抑製劑，作用於Cdc2，CDK2和CDK5時，無細胞試驗中IC50分別為0.65 μM，0.7 μM和0.16 μM，對CDK4/6幾乎沒有作用。一項入組20名患者的臨床實驗中，患者每天服用400mg或800mg的 Seliciclib，每天兩次，其中有7名患者在腫瘤大小上呈現25%的減少。該葯目前仍處於臨床階段。

六、免疫治療

靶向EB病毒的特異性多克隆CTL（細胞毒T細胞）

EB病毒與鼻咽癌的發生髮展密切相關，EB病毒協助鼻咽癌細胞逃離線體免疫監視。目前使用針對EB病毒的特異性多克隆細胞毒T細胞治療鼻咽癌，有多項II-III期臨床試驗進行。以誘發免疫反應或回輸在體外被激活的細胞毒T細胞進行治療，即過繼性免疫治療。美國研究者應用自體EB病毒特異性細胞毒T細胞治療10例晚期鼻咽癌患者，耐受性都較好，提示這是一種可行、安全且行之有效的方法。

免疫檢查點抑製劑：PD-1

鼻咽癌細胞PD-L1表達與腫瘤進展、淋巴結轉移相關，PD-1過表達則預示著患者預後較差，傾向於複發、總生存期縮短。

2015年歐洲腫瘤大會上一項研究表明，使用默克公司的PD-1藥物派姆單抗，大餘五分之一的鼻咽癌患者表現出客觀響應，三分之二患者的靶病灶呈現一定程度的縮小，中位緩解時間為10.8個月，鼻咽癌患者對派姆單抗的客觀響應率為22.2%，皆為部分響應。在44名患者中選擇出41名PD-L1表達陽性的患者，這41名患者中有15個患者病情穩定，疾病控制率為77.8%。這說明PD-1或PD-L1可能使得派姆單抗效果會更好一些。

百時美施貴寶的PD1藥物納武單抗也在進行鼻咽癌的相關研究。LAG3是另一個免疫檢查點影響免疫逃逸，目前也有臨床I試驗評估LAG3抗體的安全性和有效性。

癌度總結：

鼻咽癌算是比較常見的一個癌種，不過目前通過我們文獻查閱、梳理，沒有發現特別好的治療策略。一般在早期進行標準的放化療，晚期則可以考慮在放化療方案中增加靶向藥物西妥昔單抗、貝伐單抗等。如果仍複發，且患者體征較好，則可以考慮使用免疫檢查點藥物PD1，另外我們看到免疫治療領域裡，有靶向EB病毒的免疫治療臨床研究，相信這些研究結果將會增加對鼻咽癌這種腫瘤的控制策略。

對於西妥昔單抗耐葯的患者，是否有必要做二代基因檢測，篩查出基因突變，看是否有跨適應症用藥的可能性，癌度的建議條件准許的情況下可以嘗試，但是不推薦，因為上面我們也看到了鼻咽癌的基因突變比較零散，也多數是沒有靶向藥物可獲取的。

現在來看，路泥濘難走，確實不容易，但是相信明天，科學的力量會為我們鑿開一條路出來。

作者：翱宇

參考文獻

1、周龍清，喻國凍，臨床醫學研究與實踐，2016年5月15日，第1卷9期。

2、https://www.cancer.gov/types/head-and-neck/patient/nasopharyngeal-treatment

3、Mu-Tai Liu，et al., World J Oncol. 2015;6(1):243-261.

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