肝細胞癌的基因突變和靶向藥物

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肝癌是一個非常複雜的疾病，而且目前獲批的靶向藥物索拉菲尼效果並不是很理想，但肝癌究竟該怎麼用藥呢？腫瘤是基因突變導致的疾病，那麼肝癌肯定也有突變基因的。二代基因測序技術目前鑒定出哪些肝癌的特有基因突變？基於這些基因突變的靶向藥物是否有效果？有什麼較好的數據嗎？這篇文章會聚焦於回答以上的問題。

一、肝癌的類型

肝臟在人體內具有很重要的功能，它負責清除血液里的毒素——解毒能力。製造有助於消化脂肪的膽汁，儲存糖原。肝臟也是人體內臟里最大的器官，位於人體中的腹部位置。另外，肝臟還是最主要的藥物代謝器官。

肝部出現的腫瘤就是肝癌，肝癌分為原發性肝癌和轉移性肝癌。原發性肝癌是肝臟的細胞發生癌變產生的。轉移性肝癌是指腫瘤發生於身體的其他部位，但是轉移至肝臟上面的腫瘤。

圖1：肝臟的位置和周圍的其他器官

原發性肝癌的主要類型是肝細胞癌、肝膽管癌和混合型癌。膽管是聯通肝臟、膽囊及小腸的管狀器官，主要是運輸消化脂肪用的膽汁，發生於膽管細胞的癌變稱之為膽管癌。

肝細胞癌（HCC），肝葉的肝細胞發生的癌變，是最常見的肝癌類型，在我國約佔90%的比例，與乙型肝炎病毒感染有一定相關性。
肝膽管癌，膽管的上皮細胞發生癌變所致。肝臟內的膽管癌變稱之為肝內膽管癌。肝臟外的膽管癌變稱之為肝外膽管癌。肝外膽管癌比肝內膽管癌更常見一些。
混合型癌，具有肝細胞癌和膽管上皮癌兩種結構，或者與兩種結構完全不一樣。
纖維板層肝癌，多見於西方青年，生長緩慢，但預後好於其他肝癌亞型。
肝母細胞瘤，比較罕見，邊界比較清楚的孤立性腫塊，常伴有囊性病變、壞死及出血，多發於嬰幼兒。

註：癌度現在主要就肝細胞癌（HCC）做些梳理，後續再對肝內膽管癌等進行資料整理。

二、肝癌的風險因素

肝癌的病因有很多，主要的風險因素有以下幾點：

乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染，這兩種病毒的感染是全球肝細胞癌的主要原因，慢性乙肝病毒感染是亞洲和非洲肝細胞癌的首要原因，而丙型肝炎病毒感染是北美、歐洲和日本肝細胞癌發生的主要原因。
乙肝病毒攜帶者每年患肝細胞癌的風險是0.5%-1%，如果存在肝硬化則每年度這一風險高達2.5%。相比正常人，乙肝病毒攜帶者發展成肝細胞癌的風險高100倍。
一項包含12008名患者的前瞻性研究發現丙型肝炎病毒攜帶者患肝細胞癌的風險高出20倍。而且即使沒有肝硬化的情況下也發生肝細胞癌，如果存在肝硬化且有丙型肝炎病毒感染，每年患肝細胞癌的風險高達2%-8%。
酒精性肝硬化，過量飲酒會損害肝臟，導致肝硬化，進而引發肝細胞癌。
代謝綜合征，如胰島素抵抗、高血壓、血脂異常和肥胖等等。這些是導致非酒精性肝硬化或者肝細胞癌的潛在風險因素。
膽汁性肝硬化，因膽道阻塞、膽汁淤積引起的肝硬化。
慢性肝損傷，如果肝損傷發展成肝硬化，則患肝細胞癌的風險逐漸累積，5年的風險率在5%至30%，具體風險與病因、種族、區域等有關。
血色病，血色病是肝細胞癌的一個危險因素，相比正常人，增加患肝細胞癌的風險20倍。
黃曲霉素B1，由一種黃曲霉屬真菌產生，常見於亞洲和非洲受污染的穀物、堅果和蔬菜。黃曲霉素B1也增加了乙肝病毒攜帶者患肝細胞癌的風險，增加幅度達三倍多。

癌度提醒您，以上這些風險因素需要著重注意，尤其我國是乙肝病毒攜帶者的大國，因此最好接種乙肝和丙肝病毒疫苗，注意飲酒節制等等。

三、肝細胞癌的基因突變

肝細胞癌的治療需要根據病灶的分期，是否轉移，轉移的範圍，患者的身體條件，以及其對治療手段的接受意願等。治療的手段有手術治療、化療藥物治療、放射治療等。我們主要談下肝細胞癌的靶向治療，當然在談肝細胞癌靶向治療時，首先需要明確這個癌種的基因突變情況。

圖2：肝細胞癌的基因突變和對應的頻率

得益於二代基因檢測技術的進步，很多科學家對肝細胞癌的基因進行了檢測，有研究檢測的是乙肝病毒感染導致的肝細胞癌（粉紅色標記基因名稱），有的則是酗酒等導致的肝細胞癌（綠色標記基因名稱），可看到比較多的基因突變是TP53，TERT啟動子、CTNNB1等。

可以看到肝細胞癌常見的基因突變與肺癌的差異非常大，可能比較熟悉一點的是CDKN2A、PIK3CA和TSC2吧。但是這些基因也不是都可以用藥的，因為也要看是什麼突變類型，突變的位點等等。總之，肝細胞癌的基因突變比較複雜，所以要避免拿肺癌等其他癌種的靶向藥物來盲試。

四、肝細胞癌的靶向藥物

目前肝細胞癌的唯一獲批的靶向藥物是索拉菲尼（多吉美）。自從2007年多吉美獲批以來，其他基於腫瘤驅動基因，或者生物標誌物靶向藥物的III期臨床結果都不令人滿意。

基於二代基因檢測找到的肝細胞癌的驅動基因的突變，選擇性地抑制這些突變是否能產生較好的臨床療效仍不清楚。對於肝細胞癌，一個主要的瓶頸是沒有藥物可以抑制肝細胞癌最常見的基因突變，如TERT啟動子、TP53、CTNNB1、AXIN1、ARID1A、或ARID2。

不過希望並未完全破滅，目前肝細胞癌的基因突變圖譜主要是外科手術組織樣本的測序結果，而一般可以使用外科手術基本上是比較早期的肝細胞癌。

癌度之前發的腫瘤進化的帖子表明，肝細胞癌的基因突變應是一個動態的，基因突變的種類和頻率應該會存在變化，晚期肝細胞癌可能存在其他異常的基因突變，這些異常的基因突變或者可能有靶向治療的思路，不過晚期肝細胞癌的基因突變圖譜目前還不清晰，但很快應該會有這方面的報道。

源自其他腫瘤的靶向治療經驗表明，即便是最初有效的靶向藥物，後面都會不可避免地產生耐葯，因此靶向多個靶點的治療才可能讓治療效果最大化。靶點多，副作用就會大一些，這個已經被勇敢和堅強的病友證實過了，大多數肝細胞癌患者盲試的靶向藥物都是多靶點的小分子抑製劑，而且多數都兼顧抑制抗血管生成的信號通路。

最後我們來整理下目前肝細胞癌的靶向藥物的臨床試驗情況。

索拉菲尼（多吉美）

2007年FDA批准上市，也是唯一獲批的肝細胞癌靶向藥物，是口服的多靶點酪氨酸激酶抑製劑，靶點包含RAF/MEK/ERK信號通路，血管內皮生長因子受體（VEGFR）和血小板衍生生長因子受體（PDGFR）。患者使用多吉美必須具有較好的肝功能。臨床試驗結果表明使用索拉菲尼的患者中位總生存期為10.7個月，而安慰劑對照的中位總生存期是7.9個月。多吉美降低了31%的相對死亡率。索拉菲尼在亞洲的臨床試驗數據是總生存期6.5個月，對照安慰劑是4.2個月，提升了約2個月左右的總生存期。使用索拉菲尼的副作用是手足皮膚反應（8%-16%），腹瀉（8%-9%）、體重減輕、疲勞、低磷血症。

目前索拉菲尼正在開始的臨床研究包含作為早期肝細胞癌手術後的輔助用藥，與化療聯合治療中期肝細胞癌，與厄洛替尼/阿黴素聯合治療晚期肝細胞癌。

瑞戈非尼

瑞戈非尼是口服的多靶點酪氨酸激酶抑製劑，能阻斷腫瘤細胞增殖、抑制腫瘤血管生成，調控腫瘤微環境等作用。2016年ESMO第18屆世界消化道腫瘤大會上，公布了瑞戈非尼治療肝癌的III期臨床數據。對於無法手術切除的肝細胞癌（HCC），瑞戈非尼聯合最佳支持治療組患者的中位總生存期為10.6個月，對照組安慰劑聯合最佳支持治療組為7.8個月。即瑞戈非尼可顯著改善患者的總生存期（OS）。

瑞戈非尼最常見的不良反應事件為高血壓（15.2%），手足皮膚反應（12.6%），乏力（9.1%），腹瀉（3.2%）。

樂伐替尼

樂伐替尼（E7080）也是多靶點激酶抑製劑，2015年被FDA批准用於治療甲狀腺癌，可抑制VEGFR2和VEGFR3，FGFR和PDGFR等多個靶點。

在日本和韓國進行的II期臨床試驗結果顯示，經樂伐替尼治療後，四分之三（36例/46例）的患者腫瘤縮小，中位進展時間為7.5個月，總生存期為18.3個月。而索拉菲尼當初的II期臨床試驗是中位無進展生存期4.2個月，中位總生存期9.2個月。因此又說樂伐替尼有望超越索拉菲尼。與癌共舞論壇上，有患者分享使用該葯的經驗，總之還是很不錯的。

II期臨床試驗結果不錯，因此樂伐替尼正在進行一項全球多中心的III期臨床試驗，與索拉菲尼隨機對照。期待其結果早日被報道。

Brivanib Alaninate

Brivanib Alaninate (BMS-582664)是一種口服的酪氨酸激酶抑製劑，靶點是VEGFR和FGFR。該葯的II期臨床試驗數據是：進展期肝細胞癌一線治療的中位總生存期為10個月，經過治療的患者二線使用該葯的中位總生存期是9.8個月。

Brivanib 的III期臨床試驗數據也已經披露，中位總生存期為9.4個月，安慰劑組的中位總生存期是8.2個月。中位疾病進展時間為4.2個月，而安慰劑組是2.7個月。

該葯的副作用是高血壓（17%），疲勞（13%），低鈉血症（11%），食慾下降（10%）。

Brivanib目前正在進行的一項III期臨床試驗，是與索拉菲尼對比用於肝細胞癌的一線治療。另外還有臨床試驗是與化療聯合。

貝伐單抗

貝伐單抗也稱為阿瓦斯汀，是重組的人源化單克隆抗體，靶向VEGF，阻止腫瘤的血管生成。該葯在肝細胞癌的一些數據是單獨用藥時，中位疾病進展時間為6.5個月，與EGFR靶向藥物聯合的客觀響應率是10%。對於混合型肝細胞癌患者單獨使用貝伐單抗的中位總生存期為15個月。

貝伐單抗與化療聯合（吉西他濱、奧沙利鉑、卡培他濱），客觀響應率比單獨使用貝伐單抗要好（10-20%），中位總生存期為9-10個月。

舒尼替尼（索坦）

舒尼替尼（索坦）是多靶點的酪氨酸激酶抑製劑，靶點包括PDGFR。目前舒尼替尼正在被用於進行治療肝細胞癌的II期、III期臨床試驗。中位總生存期是7.9個月，平均計量強度為66.6% VS 索拉菲尼（71.3%）。在三個II期臨床試驗里，舒尼替尼顯示對進展期肝細胞癌有治療效果。

舒尼替尼的副作用也較多，有血小板減少症（29.7%），中性粒細胞減少症（25.7%），出血（37.1%），腹瀉，因血小板減少症而導致的用藥計量降低（6.7%），手足綜合征（6.5%），中性粒細胞減少症（4.0%）。

厄洛替尼

厄洛替尼（特羅凱）是針對EGFR基因突變的小分子抑製劑，厄洛替尼主要用於治療存在EGFR基因突變的局部進展期的非小細胞肺腺癌。該葯治療肝細胞癌的I期臨床、II期臨床、III期臨床試驗在進行評估，數據偏差比較大，有的生存時間為15.6個月，有的則為6.8個月。

吉非替尼

吉非替尼（易瑞沙）也是EGFR靶點的藥物，2006年的ASCO會議上，臨床研究（E1203）結果顯示吉非替尼治療晚期肝癌未達到預期目標。

Linifanib

Linifanib (ABT-869)是一種靶向PDGFR和VEGF的酪氨酸激酶抑製劑，正在進行臨床II期、臨床III期試驗。評估其療效和潛在的毒性等。

卡博替尼

卡博替尼（XL184）具有VEGFR2、c-MET和RET等多個靶點，是口服的小分子藥物。一項入組41例患者的II期臨床數據表明，卡博替尼治療組的中位總生存期（OS）為15.1個月，發生了26例不良反應。III期臨床將入組760例索拉菲尼治療失敗的患者。

Tivantinib

Tivantinib (ARQ197)，是口服的以MET為靶點的受體酪氨酸激酶抑製劑，研究顯示該葯和索拉菲尼聯用具有協同效應，即效果比單用索拉菲尼要好。臨床數據表明MET是一項顯著的預後因素，MET蛋白低的患者中位數OS為9個月，而MET高表達的患者中位OS為3.8個月，差異實在太大。但是MET高表達的患者應用Tivantinib治療後的中位OS提升至7.2個月。顯著優於安慰劑。III期臨床試驗將入組346例索拉菲尼治療失敗的進展期肝細胞癌患者。

這裡癌度提醒肝細胞癌患者，如果免疫組化顯示c-MET高表達，請一定不要掉以輕心，可考慮使用MET靶點的靶向藥物進行控制。

mTOR抑製劑

由於肝細胞癌患者存在TSC1/TSC2的突變，TSC1/2是mTOR信號通路的負調控因子，如果這兩個基因突變失去了功能，往往可能是mTOR信號通路開始上調錶達，因此推測mTOR抑製劑如依維莫司、雷帕黴素等可能會起到抑制腫瘤細胞增殖的作用。目前這一研究處在臨床前期。

阿帕替尼

阿帕替尼也稱艾坦，是我國恆瑞公司生產的一款多靶點口服的血管內皮生長因子受體-2多激酶抑製劑。2014年報道的阿帕替尼一線治療中國晚期肝細胞癌的II期臨床結果表明該葯具有潛在的生存獲益。

試驗結果表明850mg組中位進展時間為4.2個月，750mg組中位進展時間為3.3個月。但是兩組的中位總生存期分別為9.7個月和9.8個月，中位總生存期區別不大。

注意，中位總生存期是一個平均值，癌度聽說有參加阿帕替尼實驗組的患者，使用了2年多的時間，這對於肝癌來說非常不錯，但總體效果是因人而具有差異。

阿西替尼

阿西替尼也是一款口服的抗血管生成的靶向藥物，靶點非常的多。最近的研究顯示阿西替尼與TACE（經肝動脈化療栓塞）聯合治療肝細胞癌安全有效。由於經過TACE治療的肝細胞癌血漿和腫瘤組織中經常見到血管內皮生長因子水平增高，因此聯合阿西替尼正好協同抑制腫瘤。

一項單臂II期臨床研究入組了50例肝細胞癌患者，患者TACE手術後第5周使用阿西替尼（每次5mg，每日兩次），兩個月評估一次，如有適合的患者再次使用TACE治療，TACE前後24小時停用阿西替尼。疾病進展中位時間為10.4個月，入組患者的中位總生存期（OS）為15.9個月，2年總生存率達41.9%。以經過修訂的RECIST標準評估，完全應答率達到38.6%，部分應答的患者比例是29%，20%的患者病情穩定。其中高血壓患者的總生存率較高，即抗血管生成的靶向藥物如產生了高血壓說明產生了應答。

經肝動脈化療栓塞與阿西替尼的聯合治療安全有效，二者存在協同作用。有較高的腫瘤應答率和顯著的腫瘤壞死率，是否其他抗血管生成的靶向藥物與經肝動脈化療栓塞聯合也具有協同作用呢？這個是值得思考的。畢竟肝細胞癌的多數靶向藥物都是抗血管生成的，而且不同藥物的效果因人而異，如加上TACE或者可能會更好。

帕唑帕尼

帕唑帕尼為一個口服的多靶點激酶抑製劑，一項I期臨床試驗評估了帕唑帕尼對於肝細胞癌的療效和耐受性。27名亞洲患者中，19名患者（73%）對帕唑帕尼存在部分應答或者疾病穩定，展示出潛在的療效。有需要的讀者可參見參考文獻8。帕唑帕尼的600mg較為安全有效，這一劑量被選擇進行後續的臨床試驗。

來那度胺

來那度胺的II期臨床試驗入組了40例進展期的肝細胞癌患者，患者之前接受索拉菲尼治療進展或者不能耐受副作用。每個治療周期28天，1-21天里患者每天口服來那度胺25mg，直至病情進展和不能耐受。15%的患者部分響應，兩名患者的病情沒有進展，維持時間為36個月和32個月。平均疾病進展時間為3.6個月，中位總生存期為7.6個月。

這項研究證明了來那度胺的潛在療效，對於部分可耐受的患者效果是非常好的（詳細見參考文獻6）。但是該葯在肝細胞癌的作用機制，以及判斷療效的生物標誌物需要進一步研究。

西地尼布

西地尼布（AZD2171），該葯也是抗血管生成的靶向藥物。一項肝細胞癌的II期臨床試驗表明，使用的口服劑量是30mg/每天，每個治療周期是28天。結果表明中位PFS為5.3個月，29%的患者病情穩定，中位總生存期（OS）為11.7個月。主要的副作用是疲勞（46%），低鈉血症（29%），高血壓（29%）和高膽紅素血症（18%），詳細參見文獻7。研究者認為西地尼布對於進展期肝細胞癌具有初步的療效，後續需大樣本試驗進一步確定。

Refametinib

Refametinib是MEK的抑製劑，一項II期臨床研究MAPK信號通路的激活抑製劑，但肝細胞癌的RAS突變頻率很低，大概只有3%左右。

FGFR4抑製劑

在肝細胞癌中，FGF19/FGF4信號通路活性異常，則使用FGFR4抑製劑，臨床試驗也在進行中。

PD-1

2015年的ASCO會議上，一項研究報道顯示納武單抗（Opdivo）治療肝細胞癌的響應率近20%。包含42名入組患者的臨床試驗數據表明，有8名患者達到完全或部分響應（2名患者完全消失，6名患者顯著地縮小）。對PD-1的治療反應持續時間超過了9個月（8名應答患者的7名超過了9個月），48%的患者腫瘤生長穩定，最長的穩定時間超過了17個月。62%的入組患者的生存期超過了12個月。首次證明的PD-1藥物在肝細胞癌中有效。目前針對肝細胞癌的PD-1三期臨床試驗正在進行中。

至於肝細胞癌患者如果使用PD-1靶向藥物，是否值得做免疫組化來檢測PD-L1的蛋白表達水平，目前癌度沒有查到相關的數據，不過有文獻報道PD-L1高表達的患者預後不是很好。

癌度結語：

現在癌度與大家一起回顧一下最開始我們提出的問題。肝細胞癌是肝癌的主要類型，目前基於二代基因檢測技術檢測到的肝細胞癌的基因突變比較特別，這些基因突變大多數沒有可有效抑制的靶向藥物。可能是因為這些樣本多數是肝細胞癌的早期，期待未來有對進展和轉移的肝細胞癌基因圖譜，以看是否有合適的靶點。目前肝細胞癌獲批的靶向藥物是索拉菲尼（多吉美），其他幾種靶向藥物舒尼替尼（索坦）、Brivanib、Tivantinib 等正進行III期臨床，但是預期結果即便是正向的，也不大可能超過多吉美多少。

PD-1的I/II期臨床效果不錯，目前能查到的數據是有效率20%，期待較為全面系統的III期臨床結果披露。肝細胞癌是否有必要做二代基因檢測，癌度不做推薦，有經濟條件的患者可以做個嘗試，但總體期望不要太高。當然凡事不可絕對，癌度聽過吉因加公司的一個肝癌案例，患者檢測到CDKN2A基因突變，推薦使用的帕博西林，臨床顯示效果非常好，CT顯示腫瘤縮小。

如果您身邊有較為成功的案例，歡迎您告訴我們，癌度一定認真整理髮布出來，給廣大的肝細胞癌患者提供一些思路。

這個世界上很多時候沒有路，只是勇敢的人走得多了，也就成了路。

編者：翱宇

圖片出處及參考文獻：

1、Adult Primary Liver Cancer Treatment (PDQ?)

2、Ingle PV, et al., Ther Clin Risk Manag. 2016 Mar 16;12:445-55.

3、Schulze K, et al., J Hepatol. 2016 Jun 1. pii: S0168-8278(16)30249-5.

4、El-Khoueiry AB, et al., CA209-040. J Clin Oncol. 2015 (suppl; abstr LBA101).

5、Finkelmeier F, et al., Eur J Cancer. 2016 May;59:152-9.

6、Safran H, et al., Am J Clin Oncol. 2015 Feb;38(1):1-4.

7、Zhu AX, et al., Clin Cancer Res. 2013 Mar 15;19(6):1557-66.

8、Yau T, et al., Clin Cancer Res. 2011 Nov 1;17(21):6914-23.

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