專訪趙立平 | 減肥之道，請先照顧好你的腸道菌群

封面圖：上海交通大學微生物學家趙立平

前言：

少吃多運動是許多人深信不疑的減肥妙法，可是科學家發現，僅僅靠」管住嘴，邁開腿「還不能讓人變得苗條起來。肥胖的背後其實有著更為複雜和深奧的生物學機理，我們吃下去的每日三餐，不僅提供了人體每日所需的能量，還養活了人體內大大小小的腸道微生物，從某種程度上講，這些微生物決定了我們機體的健康程度。如果腸道內有害菌群佔了上風，不但減肥無望，炎症甚至癌症都會接踵而來。上海交通大學微生物學家趙立平也曾經被肥胖所困擾，他從尋找健康食譜，調節腸道菌群入手，不僅讓自己成功瘦了下來，還將試驗推而廣之，試圖揭開微生物影響人類健康的神秘面紗。

撰文 | 葉水送

責編 | 徐可

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對於我們人類來說，每逢節日總會被各種美食所誘惑，大快朵頤之時你可能想不到，腸道中的菌群正在經歷一場血雨腥風的戰爭。

平日被壓制的「肥胖細菌」此刻揭竿而起，躍升為優勢類群，而那些主導腸道營養均衡的菌群則被打壓下去，只能眼睜睜地看著「寄主」的體重蹭蹭蹭地往上漲，所以即使一個短暫的假期，也能讓平日在意自己體重的飲食男女胖好幾圈。

如果從分子機理上來看，這是由於我們在大吃大喝、毫無規律的生活作息後，失調的腸道菌群「綁架」了人體的脂肪代謝基因。它們令消耗脂肪變得困難，合成脂肪活性提高。於是身體就這樣臃腫了起來。

在上海交通大學微生物學家趙立平看來，「人體可以被看作是腸道微生物的恆溫發酵罐，腸道中的豐富營養就是細菌生生不息的培養基。」事實上，我們僅有1%的基因是來自於父母，剩下的99%則來自外界環境中的微生物，它們就是我們體表以及腸道中的菌群。目前已鑒定出來的腸道微生物大概有2000餘種，約佔我們體重的1-3%。在數量上，腸道微生物也有絕對的優勢，多的時候可達到人體細胞的10倍，但一般情況下，也至少與人體細胞數量相當。而最新估計為人體細胞的1.36倍左右。

人類的健康離不開微生物。這些滋生在我們體表或者體內的大量微生物，儼然已經把我們的身體當成它們的「殖民地」：當微生物在我們身體中定居下來後，開始做一位殖民者所應做的事情：蓋房子、吃飯、繁殖、抵禦外敵或是入侵其他菌群，激蕩的生命歷程不亞於19世紀美國西部拓荒者們的傳奇經歷。

事實上，在適應的同時，微生物也在不斷地改變自身的生存環境，它們的排泄物或代謝物，不僅影響到它們自身的生存，同樣也改變了人體細胞的代謝，基因的表達。一旦腸道菌群失調，我們也會牽連其中，捲入它們的糾紛中。於是炎症、肥胖甚至癌症接踵而來。

調節腸道菌群減肥的故事上了《科學》

過去的數十年里，全球人口的平均體重在飆升。這與高熱量的食物攝取以及生活方式的改變不無關係。對於很多人來說，尤其是年輕人，少吃多運動，可能可以起到減肥的作用，但是對於體重長期超標的中老年人來說，減肥就沒有那麼輕鬆了。他們好像怎麼小心吃都會變胖，甚至連喝水都會長肉，這就是菌群在作怪。

「他們的身體如同被一股強大的力量支配著。通過對分子機制的研究，我們能夠知道什麼菌能夠致肥胖，利用什麼樣的條件能改變這種狀態。」趙立平表示，健康的飲食可扶壯有益菌，通過其與有害菌群的競爭，將它們壓制下去，從而改變腸道微生物群落的結構，重新獲得健康。」

調節腸道中的微生物能不能控制體重呢？早在2012年，美國《科學》雜誌就刊登過一篇文章，專門介紹趙立平通過自己設計的飲食療法達到減肥目的的故事。

這篇文章說，趙立平曾在壓力和美食麵前，體重持續上升，從60公斤至90公斤，腰圍一度達到了110厘米。2004年，當他看到華盛頓大學微生物學家傑弗里·戈登（Jeffery Gordon）發現小鼠的肥胖與腸道微生物存在一定關係後，也好奇自己的肥胖是否也與腸道中的微生物有關係。就這樣從2006年起，他開始食用一種包括了山藥和苦瓜的食譜來調整自己的腸道菌群。經過兩年的飲食療法，他的體重減少了20公斤，身體各項指標恢復正常。一種有抗炎作用的普氏糞桿菌（Faecalibacterium prausnitzii）在他的腸道中逐漸成為優勢種。

事實上，趙立平減肥食譜的靈感來源於中國傳統的飲食食譜，它以植物性食物為主，提供身體必要的蛋白質、脂肪、碳水化合物和其他微量營養成份，同時也增加了可以改變菌群的成份。通過篩選，趙立平將山藥和苦瓜作為自己的主要食物來源。為什麼選擇這些成份呢？趙立平解釋道，「因為山藥這樣的食物裡面有很多人體不可消化吸收，但細菌可以發酵利用的複雜碳水化合物，俗稱膳食纖維。但膳食纖維是一種過於粗略的說法，考慮碳水化合物的作用時，一定要把腸道菌群考慮進來。碳水化合物可分三類，一類是人會全部利用光，主要是澱粉；二類是人不能利用，但細菌可以發酵利用；三類是人和細菌都不能利用。我之所以用苦瓜，是因為苦瓜中含有很多植物次生代謝物比如生物鹼，試驗證明，它們可調節腸道菌群，對條件致病菌（正常菌群與宿主之間，正常菌群之間，通過營養競爭，代謝產物的相互制約等因素，維持著良好的生存平衡。在一定條件下這種平衡關係被打破，原來不致病的正常菌群中的細菌可成為致病菌，稱這類細菌為機會性致病菌，也稱條件致病菌。）有抑制作用。」

當然，健康的食譜，這麼多顯然還不夠。趙立平通過對文獻以及營養學方面的研究，在減肥食譜中，添加了包括人體所需要的其他營養成分，如蛋白質、脂肪，並將它們按比例配置。在食譜設計上，不僅在量上足夠，而且在食物結構上也要複雜，因為這樣可以給腸道微生物中不同的有益種類都提供良好的營養支持。「我們既要養好自己，也要養好腸道菌群「，趙立平笑著談到，「這是我們目前對人體所需營養的一個框架性的認識。」趙立平老師把自己當成「小白鼠「的兩年間，體重大幅降低，血糖、血壓、血脂、肝功能等指標都恢復正常。

除了自身實驗外，他還將這種食譜在其他人身上進行試驗。2009年，趙立平在太原進行了第一個臨床試驗，通過對123名肥胖志願者進行嚴格的膳食干預後發現，絕大多數志願者的體重有了大幅降低，平均減少了7公斤。在對他們腸道微生物進行監測時，研究者發現，這些肥胖的志願者腸道產生內毒素的有害菌減少了，有益細菌則不斷增多。

研究還發現，肥胖者的糞便提取液的致癌物質活性很高，將這些提取液處理培養的細胞，很多細胞的DNA甚至會發生斷裂。腸道中有害物質增多，自然而然患病的風險也高了起來。「對於DNA修復能力較強和免疫能力強的人，這可能沒有什麼影響，但對易感環境中的易感人群，情況則會大不一樣，罹患癌症的風險也就提高了。」趙立平認為。

腸道菌群沒調好，炎症、肥胖、癌症都會來

通常來說，肥胖者腸道的內毒素含量較正常人更高一些，這些有毒物質能夠引起慢性炎症，導致胰島素過量分泌，飢餓感不容易緩解，進食量不自覺間就增加了，腸道菌群失調會進一步加大，進入一個惡性循環，肥胖就在所難免了。事實上，「肥胖和糖尿病的機理類似，只是細菌作用時間的長短、炎症引起的破壞程度不一樣而已，它們都是炎症推動的慢性疾病。」趙立平表示，「腸道引起的炎症也會導致免疫系統對腫瘤細胞的監管能力下降，很多腫瘤細胞於是伺機發展起來。」

趙立平的一項研究在國際上最早發現，膳食結構是決定腸道菌群結構最重要的因素。高脂飼料吃得越多的動物，腸道中的有害菌群就越多。比如，脫硫弧菌屬(Desulfovibrio)里的一種能夠引起炎症的細菌增多，肥胖的癥狀就越嚴重。

事實上，通過調節腸道微生物不僅對後天所引起的肥胖起作用，同時也對遺傳性肥胖有一定效果。例如Prader-Willi綜合征（俗稱小胖維利綜合征）是一種由人體父本的15號染色體突變所引起的先天性肥胖，患這種病的人，從小飢餓感非常強烈，體重持續增長，20、30歲就可能出現肥胖引起的心衰等問題。趙立平最新研究表明，利用膳食對患兒的腸道菌群進行調節，發現可以顯著降低他們體內的慢性炎症。同時他們也不像以前那麼貪吃，體重顯著降低，有的甚至從140公斤減輕到73公斤，血糖、血脂、肝功能等也恢復正常。該研究的發表，不僅對普通肥胖，對於先天性肥胖者的干預，也帶來了新的啟迪。

科學家們已經知道，菌群與人體免疫系統失衡會導致炎症，並引發肥胖。2007年，時任美國威斯康星大學教授的美國微生物學家Margaret McFall-Ngai 在《自然》雜誌（Nature）上撰文，提出了一個大膽的假說。她認為免疫系統最主要的功能不是對付感染，而是監管我們腸道的細菌，腸道微生物緊貼著腸道壁生長，免疫系統要時刻監管它們的一舉一動。我們身體中每100個免疫細胞，其中70－80個就在腸道中。腸道中之所以有這麼多的免疫細胞，這是因為需要它們控制有害病菌生長，維持正常的菌群結構。如果免疫能力下降，或者是腸道中微生物失調，就可能會引起疾病的出現。通過改變腸道菌群，使得腸道中的有毒代謝物下降，腸道內環境得到凈化，免疫功能恢復，患病風險也會下降。

尋找導致肥胖的關鍵菌群

早在2004年，戈登就發現小鼠肥胖表型和腸道菌群可能存在一定的關係，此後，他又將無菌動物和有菌動物進行比較，發現無菌動物吃高脂飼料不會變胖，而有菌動物吃高脂飼料會變胖，他們認為這是由於腸道微生物的基因表達差異造成的。這些研究在腸道微生物研究領域，掀起了一股新的研究熱潮。

然而趙立平卻沒有陷入這股「宗教般的狂熱之中」，他認為戈登以及其他大多數學者並沒有鑒定出哪種細菌在小鼠變胖的過程中發揮了作用。在他看來，尋找關鍵的致病細菌比單純的菌群研究要有意義得多。基於單個腸道微生物菌群的研究才是這一領域的前沿，因為只有通過單菌群研究，才能更好地研究它們在我們身體致病的分子過程，僅僅通過菌群結構變化與疾病的相關性研究則很難以找到問題的根本。事實上，這也符合科赫法則（Koch Postulates），即用以驗證單個細菌與單個疾病之間關係的法則。該法則由德國偉大的細菌學家羅伯特·科赫（Robert Koch）提出，是人類發現傳染病病因的依據。

2012年，趙立平及其團隊找到全球第一例肥胖致病菌：陰溝腸桿菌B29菌株。本來陰溝腸桿菌是一種可以引起敗血症的條件致病菌。這種細菌表面的脂多糖(LPS)能刺激血液中的白細胞發生炎症，也叫內毒素。B29是陰溝腸桿菌裡面的一個不能引起敗血症的菌株，但是，趙立平實驗室發現這個細菌在一位體重超過175公斤的志願者腸道里成為優勢菌，佔到總量的30％。通過調整菌群的膳食，可以把這個菌壓低到幾乎檢測不出的水平，志願者的體重在23周里下降了51.4公斤，血糖、血脂、血壓都回到正常範圍。趙立平的團隊把這個細菌分離出來，接種到無菌小鼠里，第一次用單個細菌重現了肥胖、胰島素分泌過量等癥狀。這是國際第一例依照科赫法則找到人體致胖的病菌。目前，趙立平正在與法國研究者進行合作，聯合研究該病菌引起肥胖的分子機制。

為了推動國際學術界的菌群研究從相關分析向因果關係研究發展，2013年，趙立平受邀在《自然綜述·微生物》（Nature Reviews Microbiology）雜誌上撰寫了一篇文章，闡述了這一觀點。「首先要通過全微生物組關聯分析尋找關鍵細菌種類；其次分離出這些功能菌，在無菌動物模型中複製疾病；最後闡明從肥胖致病菌定植到腸道，到疾病各種癥狀的出現之間的分子機制，這樣三者合一，才是一個完整而嚴謹的探究腸道細菌在肥胖病發生、發展中的地位和作用的策略。」趙立平表示，「這種策略既適於腸道菌群與肥胖關係的研究，同樣也適合其他慢性病的類似研究。找到這樣的致病菌，對開發疾病診斷、預防和治療的新技術、新方法具有重要的意義。腸道菌群和慢性病的關係研究一定要做到這種高度，而目前這一領域還是比較混沌的狀態。」

系統地做這樣的工作，需要必要的知識和技能儲備，更需要多學科交叉，這也是目前這一領域所面臨的困境。趙立平認為，現在很多的腸道菌群研究是錯誤的，因為很多研究者把變化方向不同的變數放在一起，然後再看這些新的變數與疾病之間的關係。這顯然是錯誤的做法。這會引入大量的「噪音」，把真實的、與疾病有關的細菌的信息淹沒了，研究者要麼找不到方向，要麼誤入歧途。

腸道微生物的研究如此複雜，顯然憑藉一個實驗室的力量難以撼動這片人類認知的黑洞。2015年10月，趙立平與德國馬普研究所Nicole Dubilier教授，和現任美國夏威夷大學太平洋生物科學研究中心教授McFall-Ngai在《自然》雜誌撰文稱，應啟動一個「國際微生物組計劃」（IMI），從而「搞清楚微生物如何影響人和地球的健康」。

微生物組研究是一個跨學科交叉的領域，如果不協調不同國家以及這一領域不同研究方向的學者，所得到的數據很難共享。目前，微生物研究的障礙主要有兩方面：一是生命科學領域的「碎片化」；二是正在進行的微生物組研究之間缺乏協調合作。「由於飲食文化以及人種的差異，每個國家的人群腸道菌群可能不一樣，因此我們有必要在不同國家層面上進行人體腸道菌群的研究。IMI是個協調組織，大家都有自己的事情，在重要的研究上，我們一起合作，這樣我們會形成統一標準的數據，從而加快這個領域的發展。」趙立平解釋道。此前，美國國立衛生研究院（NIH）的人類微生物組計劃（HMP）和歐盟的人類腸道宏基因組學(MetaHIT)項目，均對人體腸道微生物系統地進行研究，但標準的混亂和方法的不統一，導致各個不同國家，甚至同一個國家不同實驗室的數據難以整合，大大降低了這些大科學項目產出數據的使用價值。

整個20世紀里，微生物學家們大展身手，獲得近40餘次的諾貝爾獎，將約1/3的諾貝爾生理或醫學獎攬入懷中。未來這一領域仍會有諾貝爾獎產生，其中最為耀眼的代表是由古細菌中進化而來、用於抵抗噬菌體等病毒的Crispr/Cas9防禦系統，現在被廣泛地用於基因組編輯。腸道微生物的研究同樣如此，儘管在現今人們如此高度的關注下，它仍屬於一片荒野，需要去開拓，去探索。

對於我們人類健康來說，人體基因組只有與人體腸道微生物的基因組友好合作，才能夠抵禦內在以及外在的敵人。然而隨著抗生素的濫用，在我們將一些致病菌殺死的同時，也殺死了腸道中的朋友。現代生活方式例如剖腹產的濫用和兒童膳食結構的失衡，正在從根本上動搖人類腸道菌群的結構，不僅會引起肥胖，同樣也會引起很多慢性疾病。「通過腸道菌群的深入研究，不僅可以使我們理解慢性病問題的本質，而且可以找到解決的辦法，從而為人類健康護航。」趙立平樂觀地說。

知識卡片：菌群研究中的分類短板

文 | 趙立平

通常來說，研究者通過細菌的16S rRNA基因的相似性來對它們進行分類。相似性超過97％的DNA片段會被歸到一起，形成一個臨時分類單位，叫做OTU。這樣一個OTU相當於一「種」細菌。很多研究者把同一個「屬」里的OTU加到一起，得到「屬」的丰度數據，然後比較病人和健康人之間這些「屬」的差別。如果找不到差別，就把同一個「科」里的所有的「屬」再加到一起，統計病人與健康人有哪些「科」的細菌有差異。如此這般，一直做到「門」的水平，直到找到有差異的分類單元為止。最為著名的就是厚壁菌門和類桿菌門的比例與肥胖相關的結論。殊不知，同一「屬」里的不同「種」的細菌，在疾病發生、發展過程中，變化的方向是不一樣的，有的「種」與疾病負相關，有的「種」與疾病正相關，更多的則是與疾病沒有關係。

事實上，同一個「種」里的不同菌株的遺傳差異很大，根據細菌分類學目前公認的標準，兩個菌株基因組相似性超過70％就可以認為是同一「種」細菌了。換句話說，同一個細菌「種」里的不同菌株，基因組可以有約30％的差別。我們知道，人和小鼠的基因組差別為10%左右，與黑猩猩差別為1%，而人與人之間的差別為0.1%。因此，同一「種」的細菌里的兩個不同菌株，其基因組差別可以三倍於人和小鼠的差別，它們的功能自然也會差別很大。

更多閱讀

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